原发性胃肠道淋巴瘤(PGIL)的诊断进展

2015-12-09叶筱颖石庆之

医学理论与实践 2015年2期

关键词：淋巴瘤免疫组化胃肠道

叶筱颖　石庆之

1　江西省上饶市人民医院　333000；　2　南昌大学二附院

原发性胃肠道淋巴瘤(PGIL)的诊断进展

叶筱颖1石庆之2

1江西省上饶市人民医院333000；2南昌大学二附院

摘要原发性胃肠道淋巴瘤(Primary gastrointestinal lymphoma，PGIL)是最常见的胃肠淋巴瘤，大多为B细胞起源，只有很少的一部分(4% ～ 6%)是T 细胞起源。常见病因包括器官移植后免疫抑制、炎症性肠道疾病、HIV感染、慢性腹泻病、幽门螺杆菌感染等。PGIL是按照1961 年由Dawson教授提出的标准:(1)肝脾正常；(2)胸片没有出现纵隔淋巴结肿大的现象；(3)患者在首次就诊时，全身表浅淋巴结没有出现肿大的情况，且白细胞分类及总数正常;(4)对患者剖腹探查时，只发现少数肠系膜淋巴结(病变肠管邻近)受累或者以肠管病变为主。既往对于PGIL的认识不多以及临床表现无特异性，辅助检查等技术限制的原因，早期诊断PGIL难度较大，很容易被漏诊或者误诊。

关键词原发性胃肠道淋巴瘤基因异常染色体内镜检查

原发性胃肠道淋巴瘤是最常见的胃肠道淋巴瘤。其临床表现缺乏特异性，误诊率极高，现笔者作一综述，系统分析其诊断方法，旨在降低误诊率。

1基因的研究

由于对原发性胃肠道淋巴瘤(PGIL)进行免疫组化+形态学的诊断，可以将该类疾病的诊断率提高到70%~95%，而其余5%~30%很难诊断。而国外研究发现，对于这些难以诊断的病例采用分子检测却能够有较好地诊断意义。1987年开始基因诊断在淋巴瘤中开始逐渐起着重要的作用， 2001年世界卫生组织(WHO)在病理组织学的基础上，结合基因分析、免疫组化诊断淋巴瘤的方案就将这一发展趋势淋漓尽致地体现了出来。原发性胃肠道淋巴瘤的种类繁多,同时它们的恶性程度也具有较大的差异。目前在淋巴瘤恶性程度判断时，免疫表型为常用的考量因素，但是对于PGIL而言，却有例外，即使PGIL的免疫表型相同，但是也可能出现完全截然不同的预后。淋巴瘤在制定化疗方案时主要依据肿瘤恶性程度，这也导致PGIL治疗时往往存在很大的盲目性，目前国内外许多医疗机构没有统一的治疗PGIL的方案和流程。 2012年美国卫生署研究表明，90%以上 NHL患者都存在着基因异常的问题，基因异常在结性B-NHL的分子分型、预后评价、发展、发生等方面都会有重要意义。而绝大多数的PGIL都属于B-NHL。PGIL基因异常主要包括染色体畸变、基因缺失和基因突变等，对于一系列的生命基本活动，如细胞的信号传导、凋亡、分化、增殖等都会造成影响。

有研究报道表明，IGH克隆性基因重排没有在良性淋巴结反应性增生和结性T-NHL中出现过。而在良性淋巴结反应性增生和结性T-NHL之间，TCR基因重排检出率存在着较大的差异性，具有统计学差异，这充分表明，在确定T-NHL的克隆性时，TCR基因引物具有较为重要的价值。

有学者对病理HE切片、免疫组化均不能做出明确诊断的疑难病例淋巴结病理切片行基因重排检测，发现其中10例有IGH的特异性重排条带，经随访或会诊7例确认为B-NHL。提示基因重排检测对于此类交界性肿瘤及淋巴瘤的早期发现可能具有重要价值。

大多数国内外学者认为，肿瘤是一种与基因畸变高度相关的疾病。一个正常细胞逐步获得恶性表型需要多个遗传改变的积累，是由多种基因变异并长期累积所致的结果。肿瘤的发生至少涉及癌基因、抑癌基因和错配修复基因的异常。p53是一种重要的抑癌基因。p53基因位于17号染色体1区3.1带(17 p13.1)，由11个外显子和10个内含子组成，全长20KB，其核心作用是介导DNA损伤后的细胞修复，维持遗传稳定性。其编码的p53蛋白能与特异的DNA序列结合，通过激活p21来灭活CDK2/cycling E的活性，延缓细胞从G1期进入S期，有助于受损DNA的修复。p53蛋白还能激活BAX基因，诱导受损细胞凋亡。p53基因是细胞生长的重要负调节因子，可抑制细胞增殖，抑制肿瘤生长。p53突变后失去了其促使有DNA损伤的细胞凋亡的作用，因此，p53基因突变或缺失可导致恶性肿瘤的发生发展。由于正常的野生型p53半衰期很短，仅有20min，用常规免疫组织化学法检测不到，突变后的p53半衰期延长，也只有3~7h，用常规免疫组织化学法能检测到的p53蛋白是突变型的p53，并且结果不稳定。p53突变在肿瘤中较常见，在大多数肿瘤中都可检测到突变的p53过度表达。对p53的突变或缺失在淋巴瘤的发生发展过程中所起的作用，目前各家报道情况不一。有研究发现结性NHL中p53突变阳性的病例与病理分类、临床分期、结外侵犯部位、LDH增高等指标无相关性，但也有学者的研究结论与之相反。有研究表明黏膜相关淋巴瘤(MALT型淋巴瘤)中p53表达率不高，但其表达指数与恶性程度有正相关关系，说明在MALT型淋巴瘤的发生发展过程中p53虽不是起关键作用的一个致病因素，但是p53异常频率的增高与MALT型淋巴瘤向恶性程度转变有关。NHL的发生和发展过程中涉及染色体易位、基因扩增和基因缺失等多步遗传学改变，在不同阶段这些改变可引起癌基因的激活和抑癌基因的失活。关于PGIL中p53基因的突变与恶性程度、预后关系的报道较少。探讨p53基因在PGIL中的生物学行为极为重要。

2PGIL辅助检查研究

2.1内窥镜检查黏膜病变可通过内窥镜来进行直接观察，以此来对肿块的性质、形态进行了解。由于在内窥镜下，PGIL病灶多中心性，没有较为突出的特异性表现，镜下表现与结核、克隆氏病、肿瘤、溃疡难以鉴别。而且PGIL大多都是起源于胃肠壁淋巴组织，沿黏膜下层浸润生长，直到晚期才侵犯黏膜，因此，内镜表现与临床症状很容易出现不符的现象，故PGIL行内窥镜诊断率较低。在内镜下，若出现下列一些情况，应考虑可能患有PGIL:(1)呈颗粒样改变状态的弥漫分布，或者结节形成鹅卵石外观；(2)病变常累及多个部位，病变范围广泛，常表现为巨大腔内肿物或者巨大的溃疡;(3)病变呈现出多灶性损害及多发性溃疡。若患者在临床上反复出现胃窦浅表溃疡或者胃体下部溃疡，胃浅表溃疡采用抑酸或者抗酸剂来进行治疗，不仅未愈合，反而增多或扩大，边缘稍隆起及病变界限不清，病灶表现有白苔、结节、出血、溃疡、多发糜烂等表现时，应考虑可能患有PGIL。

与胃癌不同，PGIL的病变可由超过幽门而进入十二指肠，同时沿淋巴组织扩展。同时，PGIL基本不会出现纤维组织增生的现象，这也是与进展期胃癌的主要不同点。从目前来看，唯一确诊胃肠道恶性淋巴瘤的方法就是内窥镜下活检，但是在临床上是很难有效取得活检取材。为了使得内窥镜活检阳性率进一步提高，有学者提出应该重复多次活检或者连续“1点3钳”活检隆起糜烂处和溃疡边缘处等部位。而浸润的炎细胞形态与肿瘤性淋巴细胞的形态较为相似，稍不注意，就很容易出现漏诊或者病理误诊的情况，可用免疫组化技术来将低分化腺癌、慢性炎症与PGIL进行鉴别，以此来提高病理诊断率。美国Strecke等学者经过大量的临床研究表明，胃肠道恶性淋巴瘤行胃黏膜活检，诊断准确率为69%，而行分子生物学法和免疫组化法，其准确率能够提高至95%，但是令人遗憾的是，目前还是不能正确诊断这余下的5%，可能需要辅助结合分子遗传学方法来进行检查。

2.2钡餐造影检查胃肠道蠕动情况及病变的范围、形态可通过钡餐造影来显示。下列X线表现提示病变可能为恶性淋巴瘤:胃内广泛或多发肿块，伴有溃疡；胃黏膜皱壁与慢性胃炎类似，有广泛的增粗扭曲；与浸润型胃癌的皮革胃相似，但是胃腔有一定的扩张能力，并不缩小；胃部似覃伞型胃癌，呈现出充盈缺损病变；病变存在着收缩和蠕动，病变广泛。凡病变发生狭窄梗阻、超出幽门、范围广泛(>10cm)，应考虑患者可能患有PGIL。

2.3CT扫描CT扫描可以有效地将肿瘤内部有无钙化、坏死、出血的现象，其与周围结构的关系，肿瘤的形态、大小进行显示，是对钡餐造影检查的有效补充。PGIL的CT表现很容易与胃肠间皮瘤、浸润型胃癌相互混淆。

2.4超声内镜(EUS)检查EUS是一种全新影像设备，有机地结合了超声和内镜各自优点。超声内镜检查通过实时超声扫描来获得管道周围临近脏器的超声图像和组织学特征；同时它还利用高频探头来对腔内病变进行直接观察，从而使得超声和内镜的诊断水平进一步提高。国内外医学界通过大量的临床实践得出一致结论：PGIL依靠EUS检查来进行诊断具有较高的应用价值，不仅能够将胃壁壁外部分异常征象和胃壁的层次结构进行清晰地显示，而且还能够对PGIL的组织类型、浸润范围进行准确地评估，对于胃恶性淋巴瘤术前诊断较佳。总之，超声内镜检查是目前胃恶性淋巴瘤诊断的最佳手段，可以较好地对病理活检与胃镜检查的不足进行弥补，诊断效果也远超腹部CT检查，值得在临床上大量推广应用。建议应该结合医院的具体情况和患者的实际病情来对多种辅助检查手段进行灵活选用，以此来大幅度提高临床上的确诊率。

综上所述，要提高对PGIL的诊断率，首先必须提高对PGIL的认识，在疾病的早期行CT、B超内镜等辅助检查，对其病变组织进行病理活检，同时结合免疫组化、基因的检测，可以大大提高对PGIL的检出率。从目前来看，在结性淋巴瘤的预后、发展、发生等方面，基因的异常能够起到关键性的作用。但对于基因的异常在PGIL的诊断、鉴别、预后、发展、发生等方面到底能够起到多大的作用，目前国内外医学界都没有较为系统的报道，但可以肯定的是基因诊断已经成为PGIL的重要诊断手段。

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(编辑羽飞)