抗甲状腺药物在甲状腺疾病中的疗效和安全性评价

北京大学第三医院内分泌科 高洪伟

引 言

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是常见的甲状腺疾病之一，治疗方法主要为抗甲状腺药物(anti-thyroid drugs，ATD)、放射碘治疗和甲状腺手术治疗。虽然越来越多的患者接受放射碘治疗，但是ATD仍是甲亢治疗的基石，在我国，ATD是绝大多数患者甲亢治疗的首选。对于内分泌科医生，只有对ATD类药物的疗效、可能出现的不良反应、不良反应的治疗以及妊娠安全性等方面进行全面的了解，在临床实践中才能做到合理用药，使甲亢患者获益最大。本文将对ATD类药物在临床中的应用、疗效以及安全性进行简要介绍。

抗甲状腺药物在甲状腺疾病中的应用

抗甲状腺药物是指硫脲类(thioamides)药物，包括硫氧嘧啶类的丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和咪唑类的甲巯咪唑(mercapto methylimidazole，thiamazole，MMI，他巴唑)、卡比马唑(carbimazole，甲亢平)。卡比马唑在体内快速代谢为甲巯咪唑发挥作用，该药在国内少用。硫脲类抗甲状腺药物的作用机制是抑制甲状腺过氧化物酶，进而抑制无机碘的活化、酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的缩合，从而抑制甲状腺素的合成。ATD并不抑制甲状腺对碘的摄取和甲状腺素的释放，但可缩短碘在甲状腺内的贮存时间，因此影响131I的作用。ATD也可通过免疫抑制作用，抑制TRAb的水平。另外，PTU还抑制5'脱碘酶活性，阻断外周组织T4转换成T3，起效较迅速，可用于甲亢危象的治疗。由于ATD对已合成的激素不起作用，故需使用2～4周后才能见效。

PTU主要在肝脏代谢，血浆半衰期为1～2h，MMI血浆半衰期为3～6h，明显长于PTU。ATD浓集于甲状腺，主要在甲状腺发生作用，可持续较长时间发挥生物学效应。

ATD主要用于治疗Grave's病，可作为首选治疗方法，尤其适合于病情较轻、甲状腺轻度肿大的患者；也用于甲状腺功能亢进症手术前准备；另外也用于131I治疗的辅助治疗。中重度甲状腺相关眼病患者、不能耐受甲状腺手术的患者也推荐使用ATD治疗。131I治疗前服ATD可适当减轻病情，131I治疗后服用适量ATD可使甲亢症状尽快缓解。荟萃分析[1]显示，131I治疗前服用过PTU的患者，131I的疗效较服用过MMI的患者为差，提示131I治疗前若需要服用ATD应尽量选择MMI。甲亢危象时首选PTU，其在外周阻断T4向T3的转化，剂量为150～200mg，每6小时1次。

治疗甲亢时，ATD的使用通常分为初始、减量和维持三个阶段。MMI的初始剂量为15～30mg，最大剂量可用到40～45mg，分3次口服。由于MMI的半衰期较长，也可1次顿服。有研究显示，相同剂量的MMI，一次顿服与分次服用的疗效相同。从减少不良反应角度考虑，MMI可分3次服用。PTU的初始剂量150～300mg，最大剂量可用400～450mg，分3次口服。减量阶段，MMI或PTU逐渐减量，根据甲状腺功能监测结果的变化，每2～4周减量5～10mg或50～100mg，维持剂量MMI为5～10mg、PTU为5～100mg，最小维持剂量为MMI 5mg隔日1次或PTU 50mg 隔日1次。三个阶段的总疗程需达到1.5～2年。该方法是目前广泛使用的ATD治疗方案。还用一种ATD治疗方案，为阻断-替代疗法(block - replace regimens)，维持较大剂量的ATD(如30mg MMI)以完全阻断甲状腺的合成，同时给予适当剂量的甲状腺素以维持甲状腺功能正常[2]，疗程为半年到1年。上述两种ATD治疗方案的甲亢缓解率是相同的，但是阻断-替代疗法需频繁监测甲状腺功能并警惕是否出现不良反应，患者的顺应性较差，故此这一方案目前较少使用，但如果患者在ATD治疗过程中甲状腺功能波动较大或有较严重的甲状腺相关眼病，可使用阻断－替代疗法。

抗甲状腺药物在甲状腺疾病中的疗效

1.甲亢缓解率和复发率

ATD治疗2周后，循环中的甲状腺素水平开始逐渐减少，6～12周后甲状腺素水平可恢复正常。小部分患者ATD疗效差，甲状腺功能不能完全恢复正常，需采用131I治疗或手术治疗。ATD的疗程为18个月，12～18个月疗程的甲亢缓解率高于12个月以内的疗程，但疗程超过18个月并不能增加甲亢的缓解率。总体上看，ATD治疗甲亢的疗效并不很理想，即使是规律治疗18个月以上，停用ATD后疾病的缓解(停药1年内甲状腺功能维持正常)率最高也仅为50%左右。ATD治疗后甲亢的缓解率有地区差异，美国的数据显示ATD治疗后甲亢的缓解率仅为20%～30%，因此，在美国大多数甲亢患者采用131I治疗，而亚洲人群ATD治疗后甲亢的缓解率要相对高一些。女性、甲亢病情较轻、甲状腺轻度肿大、TRAb阴性或滴度不高的甲亢患者，ATD治疗后缓解率较高；而儿童或青少年、男性、甲状腺显著肿大或老年患者，ATD治疗后缓解率较低。此外，有研究显示，最小维持剂量的ATD维持甲状腺功能在正常范围内的时间越长，则甲亢缓解率越高[3]。

停用ATD后，半数以上患者将出现甲亢复发，且多在停用ATD后半年内复发。复发后再次服用ATD仍有效，但甲亢再次复发的风险依然存在。因此，对于规律ATD治疗的甲亢患者，ATD停药后复发可选择131I治疗或手术治疗。

2.ATD长期维持治疗

由于ATD停药后，甲亢的复发率较高，如果患者对ATD的耐受性良好、甲亢反复发作且不愿行131I治疗或手术治疗、或合并较严重的心脏疾病的老年患者，小剂量ATD长期维持治疗是可考虑的选择之一。

3.ATD类药物的选择

MMI和PTU这两种药物的甲亢缓解率相似，不良反应及发生率也大同小异，长期以来，MMI和PTU孰优孰劣一直存在争论，目前似乎更多的学者倾向于MMI的疗效和安全性优于PTU。MMI的优点是可一次服药、无致死性肝衰竭的报道、较少发生ANCA相关性小血管炎。PTU的优点是在外周抑制T4向T3的转化而起效较快、少量透过胎盘、乳汁中含量很少。美国ATA和AACE 2011年甲亢治疗指南[4]明确推荐MMI为治疗甲亢的首选药物，只有在妊娠前3个月、甲状腺危象、对甲巯咪唑治疗反应欠佳且拒绝行放射碘或手术治疗的患者才考虑使用丙基硫氧嘧啶。

抗甲状腺药物在甲状腺疾病中的安全性评价

ATD的不良反应较常见，大多数为轻度不良反应，严重不良反应少见。但一旦发生严重不良反应，如不能正确识别和处理，可造成不可挽回的损失。因此，内分泌科医生需对ATD的不良反应有足够的警惕性，做到及时发现并正确处理ATD类药物的不良反应。不良反应如下所述。

1.皮肤瘙痒和局部药疹

较常见，可见于5%以上服用ATD的患者。轻者可服用抗组胺药物，若持续存在可换用另一种ATD。严重的皮疹则建议停用ATD类药物，且不建议换用另一种ATD，因可发生交叉反应。

2.胃肠道反应

罕见，包括腹部不适、腹痛、味觉异常等，与ATD刺激胃酸分泌有关。

3.肝损害

ATD引起的肝损害较常见，多为转氨酶轻度升高，停药后很快恢复。MMI引起的肝损害以肝内淤胆为主，血胆红素水平升高，与药物剂量有关，减量或停药后可恢复。PTU引起的肝损害以肝细胞坏死为主，表现为转氨酶升高，与药物剂量无关。出现严重的肝损害需立即停用ATD，且不宜换其他ATD药物。肝损害多发生于初始服药后的3个月内，故应定期复查肝功能。PTU引起的爆发性肝坏死近年来受到关注。美国FDA不良事件报告系统数据库的数据显示，在20年内，有22例成年患者发生了PTU相关的严重肝衰竭，其中9例死亡，5例需要肝移植；12例儿童肝衰竭患者中3例死亡，6例需要肝移植[5]。迄今为止，尚没有MMI诱发致命性肝衰竭的报道。

4.白细胞减少和粒细胞缺乏

ATD引起的白细胞减少在临床上并不罕见，与ATD的骨髓抑制作用或免疫机制有关。轻度的白细胞减少无需停用ATD，监测白细胞计数即可，如中性粒细胞计数<1.0×109～1.5×109/L，则需停药或使用糖皮质激素治疗，如出现粒细胞缺乏(中性粒细胞计数<0.5×109/L )则停用ATD，并且禁止换用其他ATD。ATD引起的粒细胞缺乏相对少见，发生率约1/300，通常发生在ATD治疗的最初l～2个月内，但也可发生在服药的任何时间。MMI引起的粒细胞缺乏明显少于PTU，且与剂量有关，每日30mg以下的剂量安全性很高，而PTU引起粒细胞缺乏与剂量无关。粒细胞缺乏起病突然，出现咽痛、发热、全身不适等症状，定期监测白细胞并不能预测或预防粒细胞缺乏的发生。因此，医生正确的做法是在处方ATD药物时认真告知患者，如出现突发的咽痛、发热、全身不适等症状，应停用ATD并立即到医院就诊。粒细胞缺乏如获及时治疗，预后良好。

5.抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎

MMI和PTU都能引起ANCA阳性，其中尤以PTU为常见，文献报道的PTU引起的ANCA阳性率最高可达40%以上，但引起ANCA相关性小血管炎则少见。ATD引发的ANCA相关性小血管炎多见于中青年女性，好发于用药中、后期，特别是持续用药≥3年的患者；临床上可有多系统受累表现，如发热、关节疼痛、肺和肾损害，其中肾损害最常见。单纯ANCA阳性患者停用硫脲类抗甲状腺药物后血清ANCA水平可逐步下降至转为阴性；ANCA相关性小血管炎经停用抗甲状腺药物及使用激素和免疫抑制剂治疗后症状很快缓解，预后良好，但ANCA阳性持续时间可达数年。由于目前国内仍有相当多的甲亢患者服用PTU，另外MMI诱导的ANCA相关性小血管炎也见诸报道[6]，因而内分泌科医生必须提高对ATD诱导的ANCA相关性小血管炎的认识。对长期ATD尤其是PTU维持治疗的患者应定期检测ANCA，对出现关节痛和血尿的患者应立即检测ANCA。一旦发现ANCA阳性，应进一步评估有无血管炎发生。

6.肌痛或肌酸肌酶水平升高

ATD治疗期间出现的肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CK)增高、肌痛、肌痉挛不论在成人或在儿童均见报道，多见于服用PTU的患者，但笔者至少发现2例MMI导致的CK水平显著升高，停用MMI后CK水平可很快恢复正常。肌痛多见于四肢肌群，镇痛消炎药对症治疗多不能奏效。其机制尚不明，可能与局部甲状腺激素水平下降过快有关[7,8]。

7.低血糖症

MMI可引起低血糖症，称为胰岛素自身免疫综合征。临床特征为自发性低血糖、胰岛素水平升高和胰岛素自身抗体阳性，发生机制可能与遗传免疫缺陷有关。停用MMI后，该综合征渐消失。

8.妊娠安全性

ATD用于妊娠期甲亢的治疗已有70多年的历史，除了ATD的上述不良反应外，ATD的妊娠安全性越来越受到关注。丹麦的大样本调查结果显示，妊娠早期暴露于MMI或PTU都可能引起胚胎发育异常，妊娠早期暴露于MMI可能与新生儿鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐疝以及皮肤发育不全等发育异常有关，称为甲巯咪唑胚胎疾病(methimazole embryopathy)；与PTU有关的新生儿发育异常包括面部和颈部的异常[9]。日本的荟萃分析[10]结果显示，妊娠早期暴露于MMI将使皮肤发育不全、食管或肛门闭锁、鼻后孔闭锁、脐肠系膜导管异常等发生风险显著升高，但是未发现与PTU有关的新生儿发育异常。这些结果提示，MMI的致畸风险是明确的，PTU的致畸风险较MMI要低得多。因此，从妊娠安全性考虑，妊娠早期应使用PTU而禁用MMI。但是，如果不能获得PTU或患者对PTU不耐受，考虑到有研究报道未治疗的甲亢引起先天畸形的风险(2%～6%)要高于MMI引起先天畸形的风险(约2%～3%)，MMI仍可使用，但使用前应充分告知。在妊娠中晚期，由于发生胚胎畸形的风险显著降低，为了避免PTU导致的严重肝衰竭，可换用MMI。另外，由于MMI和PTU均能透过胎盘，即使孕妇的甲状腺功能维持正常，胎儿仍可能发生甲状腺肿或甲减。因此，孕期使用ATD的原则是以最小的有效剂量使孕妇甲状腺功能维持正常[4]。

哺乳期ATD的使用也是值得关注的问题。MMI和PTU均能在服用ATD的母亲乳汁中检测到，但是PTU在乳汁中的浓度要低于MMI，因此，理论上哺乳期女性推荐使用PTU。但是有研究显示，母亲服用PTU或MMI均不会造成新生儿甲减，哺乳期女性服用PTU或MMI都是安全的。考虑MMI的严重不良反应要少于PTU，现多推荐哺乳期甲亢患者服用MMI(剂量在每日30mg以下)[11]。

9.儿童用药

ATD治疗是儿童甲亢的首选治疗方案，但是ATD治疗后儿童甲亢的缓解率低于成年人，疗程持续时间也较长。ATD在儿童中的不良反应与成人相似，严重的肝衰竭仍是对PTU使用的担忧。因此，建议儿童甲亢患者首选MMI，PTU可作为二线药物。同时，使用PTU时应监测肝功能的变化。

小 结

硫脲类抗甲状腺药物包括丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑，其作用机制是抑制甲状腺过氧化物酶，从而抑制甲状腺素的合成。治疗甲亢时，ATD的使用通常分为初始、减量和维持三个阶段，总疗程需达到1.5～2年。停用ATD后疾病的缓解率仅为50%左右，且MMI和PTU这两种药物的甲亢缓解率相似。ATD的不良反应较常见，大多数为轻度不良反应，严重不良反应有粒细胞缺乏和肝衰竭，但少见。PTU发生严重不良反应的风险显著高于MMI，因此，推荐MMI为治疗甲亢的首选药物。由于MMI有致畸作用，故妊娠早期应使用PTU而禁用或慎用MMI，在妊娠中晚期可换用MMI。哺乳期女性服用PTU或MMI都是安全的，考虑MMI的严重不良反应要少于PTU，多推荐首选MMI(每日30mg以下)。

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