不同性别对腹部手术全身麻醉患者单次静脉注射丙泊酚的药代动力学影响研究

侯丽红，吕克重

（辽宁医学院附属第三医院1.手术室，2.麻醉科，辽宁 锦州 121000）

不同性别对腹部手术全身麻醉患者单次静脉注射丙泊酚的药代动力学影响研究

侯丽红1，吕克重2

（辽宁医学院附属第三医院1.手术室，2.麻醉科，辽宁 锦州 121000）

目的探讨不同性别对腹部手术全身麻醉患者单次静脉注射丙泊酚的药动学影响。方法选择2012年5月-2013年5月来该院就诊并实施腹部全身麻醉手术患者36例，按照不同性别将其分为男性组和女性组，每组各18例。两组患者均采用静吸复合麻醉，分别于注射丙泊酚后的1、2、3、4、5、10、15、30、45、60、90、120、150、180、240、360和720 min时抽取3 ml静脉血，血浆丙泊酚浓度使用高效液相色谱-荧光检测法测定，并以上述时间点为时间轴绘制血药浓度-时间曲线，分别计算两组患者药代动力学参数。结果两组患者血药浓度均快速下降，但女性组腹部手术全身麻醉患者在10 min以内的各个时间点的血药浓度均显著低于男性组，差异有统计学意义（P＜0.05）。10 min以后的各个时间点两组患者的血药浓度差异无统计学意义；女性组中央式分布容积（Vc）和清除率（CL）显著高于男性组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者的其他药代动力学参数组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论对全麻患者静脉注射丙泊酚后，女性患者在各个时间点采集的血药浓度均低于男性患者，中央式分布容积（Vc）和清除率（CL）女性患者显著高于男性，表明不同性别对腹部手术全麻病人单次静脉注射丙泊酚的药代动力学有明显的影响。

性别；丙泊酚；药代动力学

丙泊酚是目前麻醉诱导、麻醉维持中常见的静脉全身麻醉药物，因其起效迅速、患者苏醒完全而迅速，并且在持续输注后无蓄积现象，另外丙泊酚也常以镇静剂的方式广泛用于手术后以及重症加强护理病房患者[1]。已有研究表明，患者的种族、年龄、肥胖等因素都可影响丙泊酚药动学特征[2-3]。近年来，因分子生物学及生物化学的快速发展，以及有更先进的设备对动物实验多方面的研究，现已有研究表明，药物的药动学是影响药物的毒理学和药效学的重要因素，而不同性别对许多药物的动力学有着一定的影响作用[4]，因此，在临床使用药物的过程中，为了能够提高药物的有效性和安全性因充分重视性别差异。本研究旨在观察不同性别对腹部手术全身麻醉患者单次静脉注射丙泊酚的药代动学影响，为临床上麻醉药物的合理用药提供参考。现报告如下：

1 资料与方法

1.1一般资料

选择2012年5月-2013年5月来辽宁医学院附属第三医院就诊并实施腹部全身麻醉手术患者36例。按性别分为男性组和女性组，每组各18例。两组患者术前常规检查血常规、肝功能、肾功能以及电解质均未见异常，肝功能各项指标见表1。男性组ASAⅠ、Ⅱ级，其中胃癌根治术11例，结肠癌7例，年龄41～60岁，平均（53.2±5.1）岁，平均体重（58.9± 10.2）kg，平均手术时间（3.7±0.2）h，出血量（277.8± 63.4）ml，输液量（2859±457）ml，丙泊酚用量（116.4± 21.4）mg；女性组ASAⅠ、Ⅱ级，其中胃癌根治术13例，结肠癌5例，年龄40～62岁，平均（54.4±4.9）岁，平均体重（60.1±9.4）kg，平均手术时间（3.6± 0.1）h，出血量（289.3±71.6）ml，输液量（2883±461）ml，丙泊酚用量（108.8±20.7）mg，两组患者在年龄、体重、肝功能各项指标、手术时间、出血量、输液量、丙泊酚用量及手术类型等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意，并与患者签署知情同意书。

1.2麻醉方法

两组患者均在麻醉前30 min肌内注射0.5 mg阿托品（广东远大药业有限公司，产品批号：111206），进入手术室后均开放静脉通路，在局部麻醉下行锁骨下方静脉穿刺置管以便术中采集血样和术中输液使用。两组患者均采用静吸复合麻醉，在麻醉诱导前先输注10～12 ml/kg复方氯化钠注射液（延边大学草仙药业有限公司，产品批号：110425），确保充分的吸氧去氮后再进行麻醉诱导，在20 s内恒速静脉推注2 mg/kg的丙泊酚（四川国瑞药业有限责任公司，产品批号：100919），60 s内恒速静脉推注1.5μg/kg的瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，产品批号：10930），1.5 mg/kg氯化琥珀胆碱（上海旭东海普药业有限公司，产品批号：101102）后，给予患者经口气管插管并机械通气，术中吸入1%～2%异氟醚和氧气（N2O∶O2=1∶1），静脉持续输注0.2～0.3μg/kg瑞芬太尼进行麻醉维持，手术期间确保患者生命体征的平稳而根据麻醉深浅调整维持剂量。

1.3血样采集及药代动力学参数

分别在注射丙泊酚前及注射后的1、2、3、4、5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360和720 min时抽取3 ml静脉血，并使用高效液相色谱-荧光检测法测定患者血浆丙泊酚浓度[5-6]，高效液相色谱仪购自日本Shimadzu公司，泊酚对照品购自英国Astra Zeneca公司，纯度为99.9%，1 g/mg。血药浓度测定方法：取1 ml待测肝素抗凝血浆置于试管中，加入100μl内标物（即100 mg/L麝香草酚标准储备液）、pH 6.0、0.1 mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液100μl，摇匀后加入环己烷有机溶剂5 ml，混合3 min后置于低温离心机中离心20 min，取上层于尖底试管中使用N2吹干，加入100μl流动相（乙腈∶水=70∶30）溶解，并取20μl分析。将所得的丙泊酚血药浓度-时间数据采用3p97动力学软件进行处理，绘制出血药浓度-时间曲线，并且计算出药代动力学参数[7]：①快速分布半衰期（t1/2∏）；②缓慢分布半衰期（t1/2α）；③消除半衰期（t1/2β）；④中央室分布容积（the central volume of distribution，Vc）；⑤清除率（clearance rate，CL）；⑥消除速率常数（K10、K12、K13、K21、K31），并计算血药浓度-时间曲线下的面积（AUC0→t）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，结果取t检验，计数资料用百分率表示，结果用χ2检验，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者注射丙泊酚后血药浓度变化对比

两组患者血药浓度均快速下降，但女性组腹部手术全身麻醉病患者在10 min以内的各个时间点的血药浓度均显著低于男性组，差异有统计学意义（P＜0.05）。10 min以后的各个时间点两组患者的血药浓度差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 两组患者肝功能各项指标比较（±s）

表1 两组患者肝功能各项指标比较（±s）

组别总蛋白/（g/L）总红胆素/（μmol/L）男性组73.6±4.244.7±4.531.8±5.624.7±8.229.1±8.35.7±1.463.8±8.214.6±3.5女性组74.1±4.143.5±4.932.1±5.323.9±7.721.8±12.95.6±1.759.3±9.412.4±3.2 t值0.3610.7650.1650.3022.0190.1931.511.968 P值0.6720.1450.8190.7080.082＞0.050.0750.057白蛋白/（g/L）球蛋白/（g/L）谷草转氨酶/（u/L）谷丙转氨酶/（u/L）尿素氮/（mmol/L）血肌酐/（μmol/L）

表2 两组患者注射丙泊酚后血药浓度变化比较（μg/ml±s）

表2 两组患者注射丙泊酚后血药浓度变化比较（μg/ml±s）

组别1234给药后各时间点/min 5 10153045男性组9.95±1.375.27±0.613.83±0.332.78±0.251.67±0.231.24±0.170.84±0.120.63±0.190.45±0.12女性组8.55±1.324.66±0.473.34±0.372.41±0.231.51±0.161.02±0.120.78±0.110.55±0.170.38±0.10 t值3.1223.3614.1934.6212.4234.4861.5641.3302.221 P值0.0050.0030.0000.0000.0410.0000.0700.0910.062组别给药后各时间点/min 6090120180240360720男性组0.33±0.050.27±0.050.20±0.040.13±0.040.09±0.030.07±0.020.05±0.02女性组0.30±0.070.25±0.040.19±0.040.12±0.030.08±0.020.08±0.020.05±0.02 t值1.9011.3250.7500.8491.1771.5000.000 P值0.0580.0980.1480.1020.1580.0820.992

2.2两组患者主要药代动力学参数对比

静脉注射丙泊酚的两组患者血药浓度-时间曲线符合三房室开放模型，两组患者均按照三房室开放模型求得其主要药代动力学参数。研究显示，女性组丙泊酚的Vc和CL显著高于男性组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者的其他药代动力学参数组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者主要药代动力学参数比较（±s）

表3 两组患者主要药代动力学参数比较（±s）

组别t1/2∏/mint1/2α/mint1/2β/minVc/（L/kg）CL/[ml/（kg·min）]K10/min男性组1.62±0.4721.05±4.53278.00±139.000.19±0.0215.75±3.860.09±0.02女性组1.71±0.6323.38±5.12266.00±147.000.25±0.0218.44±4.150.10±0.02 t值0.4861.4460.2529.0002.0141.984 P值0.5190.0920.7130.0000.0470.056组别K21/minK31/minAUC0→t/[μg/（min·ml）]男性组0.12±0.030.01±0.02178.70±15.20女性组0.11±0.030.01±0.01170.60±19.40 t值1.0000.6031.394 P值0.2670.4890.108 K12/minK13/min 0.27±0.040.10±0.02 0.29±0.080.10±0.03 0.9490.635 0.2830.461

3 讨论

丙泊酚因其静脉注射后可以快速产生可靠睡眠，苏醒平稳且快速，患者醒后没有产生宿醉感，不会产生肌肉不自主运动，无咳嗽和呃逆等特点，并且其效率优于一般镇静催眠药物而被广泛用于临床静脉全身麻醉及手术后镇静、重症加强护理病房患者镇静[8-9]。目前，已有相关研究报道，在给患者注射同等剂量的丙泊酚时，女性患者的苏醒时间显著短于男性患者，研究结果提示丙泊酚在药效学和药动学方面因患者性别的不同而产生差异[10-11]。本研究通过给不同性别患者单次静脉注射丙泊酚观察其药代动力学的变化，为临床麻醉安全用药提供理论依据。

本研究主要采用给予患者单次静脉恒速推注2 mg/kg丙泊酚诱导，并以吸入1%～2%异氟醚和氧气（N2O∶O2=1∶1）麻醉维持，镇痛药采用不经肝脏代谢的瑞芬太尼以降低复合用药对丙泊酚药代动力学影响因素。为保证实验数据的真实可靠，本研究由实验室专业的技术人员严格按照规范操作，使用高效液相-荧光检测法测定丙泊酚的血药浓度。为确保被测试患者各个抽血时间点样本的可检测性，本研究的最低检测限为10 ng/ml。

本研究结果显示，当丙泊酚静脉注射之后，两组患者血药浓度均快速下降，但女性组腹部手术全身麻醉患者在10 min以内的各个时间点的血药浓度均显著低于男性组，差异有统计学意义（P＜0.05），并且在10 min时，女性患者的血药浓度已下降趋于1μg/ml。10 min以后的各个时间点两组患者的血药浓度差异无统计学意义（P＞0.05）；研究结果提示，当静脉注射同等剂量的丙泊酚后女性患者的苏醒时间短于男性患者，因此，为了在手术时能够达到相同的麻醉深度，丙泊酚的注射量在女性患者中显然要多于男性患者。结果显示静脉注射丙泊酚之后女性组的Vc和CL均显著高于男性组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者的其他药代动力学参数组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），这主要是因为随年龄的增长，使得女性体内的脂肪含量高于男性，其男性体内脂肪组织增加约为18%～36%，而女性体内脂肪组织增加约为33%～48%，药物在机体分布范围因不同性别而产生差异，也正因为是男女脂肪含量构成比所决定的，由于丙泊酚在女性患者的分布容积增加而导致肝脏、肾脏、肺以及肠的清除率也随之增加。

综上所述，对全身麻醉患者静脉注射丙泊酚后，女性患者在各个时间点采集的血药浓度均低于男性患者，Vc和CL女性患者显著高于男性，表明不同性别对腹部手术全身麻醉患者单次静脉注射丙泊酚的药代动力学有明显的影响。

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（张蕾 编辑）

Impact of gender on pharmacokinetics of propofol at single intravenous injection for general anesthesia of abdominal surgery patients

Li－hong HOU1,Ke－chong LYU2
(1.Department of Operating Room,2.Department of Anesthesiology,the Third Affiliated Hospital,Liaoning Medical University,Jinzhou,Liaoning 121000,P.R.China)

【Objective】To explore the impact of different gender on pharmacokinetics of propofol at intravenous injection for anesthesia of abdominal surgery patients.【Methods】A total of 36 patients who were treated with abdominal surgery under general anesthesia from May 2012 to May 2013 in our hospital were selected.According to different gender they were divided into male and female groups with 18 cases in each group.The patients in each group had intravenous inhalation anesthesia.Venous blood samples(3 ml)were taken at 1,2,3,4,5,10,15,30,45,60,90,120,150,180,240,360 and 720 mins after injection of propofol.Plasma propofol concentration was measured using high performance liquid chromatography－fluorescence detection method and the plasma concentration－time curve was drawn.The pharmacokinetic parameters of both groups were calculated.【Results】In both groups,blood drug concentration decreased rapidly,while the blood concentration of propofol at each time point within 10 min in the female group was significantly lower than that in the male group(P＜0.05).There were no significant differences in blood drug concentrations at various time points after 10 min between both groups.The central volume of distribution of propofol (Vc)and clearance rate(CL)in the female group were significantly higher than those in the male group with

gender;propofol;pharmacokinetics

R473.6

B

1005-8982（2015）24-0089-04

2015-03-17

statistically significant differences(P＜0.05).There were no statistically significant differences in other pharmacokinetic parameters between both groups(P＞0.05).【Conclusions】Different sex has significant impact on pharmacokinetics of single intravenous propofol injection for general anesthesia in patient receiving abdominal surgery.