糖尿病肾脏病与其他糖尿病并发症

雷闽湘

中南大学湘雅医院内分泌科

糖尿病肾脏病与其他糖尿病并发症

雷闽湘

中南大学湘雅医院内分泌科

Diabetic Kidney Disease and other Diabetes Complication

雷闽湘 教授、主任医师、博士生导师；中南大学湘雅医院内分泌科主任；中华医学会糖尿病学分会委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员，中国医师协会内科培训指导委员会常委，湖南省医学会糖尿病学会主任委员，湖南省内分泌学会副主任委员，湖南省康复医学会骨质疏松专业委员会副主任委员，西部精神医学协会内分泌暨糖尿病专业委员会副主任委员。

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease， DKD）系慢性高血糖所致的肾脏损害，病变可累及全肾，包括肾小球、肾小管肾间质、肾血管等。临床上以持续性白蛋白尿和(或)肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)进行性下降为主要特征，可进展为终末期肾病。目前的研究结果提示糖代谢紊乱（糖基化终末产物的生成，多元醇代谢通路过度活化等）、脂代谢紊乱、肥胖、血流动力学改变、炎性反应机制、细胞因子、氧化应激、遗传因素等多种因素参与了DKD的发生，而糖尿病其他相关微血管和大血管并发症发生机制存在上述共同原因，因此，DKD常可能与糖尿病其他慢性并发症共存或互为因果加重病情的进展。

糖尿病肾脏病与心血管病变

DKD患者心血管风险明显高于单纯的糖尿病或非DKD患者，同时心血管病变也是DKD患者死亡的首要原因。ACCORD研究队列中的10142例已知肾功能数据的2型糖尿病患者，其中6506例患者基线时无慢性肾脏疾病，3636例患者符合慢性肾脏疾病标准，评估慢性肾脏疾病对该研究人群心血管风险的影响，主要终点为非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡，结果发现合并慢性肾脏疾病的2型糖尿病患者心血管事件数明显高于无慢性肾脏疾病患者，包括非致死性心梗、卒中、非致死性卒中、全因死亡、心血管病死亡、血运重建/非致死性心衰、重大冠脉事件、心衰。随着eGFR的降低，心血管事件的风险增加，传统的心血管危险因素，如血脂紊乱、高血压，是糖尿病肾脏病心血管事件高发的主要因素之一，但研究显示，与普通人群相比，在慢性肾脏疾病患者对传统心血管危险因素进行标准化的传统干预并没有达到减少心血管事件的预期效果，因此提示慢性肾脏疾病患者心血管事件增加可能还存在其他因素。近年研究发现慢性肾脏疾病患者维生素D代谢异常、骨来源的成纤维生长因子-23通过调节维生素D代谢而影响血管钙化、营养不良、贫血、低血糖等也是慢性肾脏疾病心血管事件高发的原因之一。所以，中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识建议对于DKD患者，至少每年评估一次CVD风险，评估具体内容应包括：CVD病史、年龄、有无CVD危险因素(吸烟、脂代谢紊乱、糖代谢紊乱、高血压及家族史、腹型肥胖)、肾脏损害程度(尿白蛋白排泄率及eGFR下降水平)、房颤(可致卒中)、颈动脉狭窄(可致卒中)。评估普通糖尿

病患者CVD病变的原则和方法在肾小球滤过率在G1～4期患者中也同样适用，但DKD患者需使用造影剂时应充分权衡利弊。G5期患者存在活动受限，不建议使用平板运动心电图来评估冠心病,可选用影像学的药物负荷试验(多巴酚丁胺、潘生丁)。需注意的是评估CVD的常用实验室指标(脑钠肽、肌钙蛋白等)和无创性检查(心电图负荷试验、超声心动图、核素显像等)在DKD患者中应用存在一定的局限性。对于糖尿病肾脏病防治心血管事件干预靶点包括调节血压、血脂、血糖达标，在选择降糖方案时要尽量避免低血糖，并给予降低尿蛋白、纠正贫血、纠正营养矿物质代谢异常、戒烟、限盐、控制体重、ARB或ACEI的使用、改善循环等治疗方法。

糖尿病肾脏病与视网膜病变

有调查表明，蛋白尿是增加视网膜病变、神经病变和心血管病变患病率的独立相关因素，蛋白尿不仅代表肾脏的损害，而且是机体普遍性的血管损伤的标志。有糖尿病视网膜病变的患者均应被列为DKD的高危患者，同时对DKD患者亦需高度重视糖尿病视网膜病变的发生。Grunwald等对2605位CKD患者伴有眼底检查的1852例患者追踪2.3年，结果发现：152例发生了终末期肾病（8.2%），伴视网膜病变的患者进展为终末期肾病是无视网膜病变患者的4.4倍。糖尿病肾脏病和视网膜病变常伴随存在，可能与共同的发病机制有关，包括遗传因素（如血管紧张素转换酶基因多态性的变化）、高血糖所致代谢异常（糖基化终末产物形成、氧化应激、细胞因子等机制可致视网膜和肾血管内皮细胞损伤，导致视网膜和肾脏病变）、高血压等因素，但糖尿病视网膜病变和DKD也存在不同点，与DKD不同，糖尿病视网膜病变不仅是微血管病变，也是神经疾病。糖尿病患者及动物试验都证实视网膜病变有神经损害，这种损害发生在疾病早期，特别是神经节细胞的程序性死亡，在早期就出现并贯穿于整个病程。神经损害机制主要有：1.视网膜神经保护机制受损在糖尿病视网膜的不可逆细胞死亡中起重要作用；2.糖尿病引起的代谢紊乱使谷氨酸含量增加，谷氨酸可引起钙离子内流，产生氧化应激，导致神经细胞、神经胶质细胞死亡。神经胶质细胞死亡可以增加内皮受损，导致血管通透性增加，致视力丧失，特别是有斑点出血患者。

与DKD不同的机制有：1.间质衍生因子（stromal derived factor-1，SDF-1）：SDF-l通过其受体趋化因子受体4（CXCR-4）与血管内皮生长因子（VEGF）共同促进内皮形成，二者聚集在玻璃体，引起视网膜斑点出血与水肿。同时SDF-l又促进VEGF表达，加重视网膜损害。糖尿病动物模型研究发现，糖尿病视网膜病变时SDF-1α/CXCR-4及VEGF在视网膜中的表达水平随糖尿病病程延长逐步增高。SDF-1还可使原始内皮细胞与内皮细胞迁移，形成新生血管与大量视网膜血管。另还发现玻璃体内抗SDF-l可抑制血管发生，均提示SDF-1在视网膜病变中有重要作用。2.色素上皮衍生因子：色素上皮衍生因子可积极减少或修复视力下降，同时刺激视网膜多种细胞成分增生，最终导致新生血管增生，牵拉性视网膜脱离而失明。3.生长抑素类似物:眼球内生长抑素类似物减少导致血管增生。4.抗血管内皮因子也与糖尿病视网膜病变有关。眼局部因素如玻璃体、眼轴长短、眼压等自身调节因素也影响糖尿病视网膜病变的发生发展。由于糖尿病肾脏病变和糖尿病视网膜病变存在一定的异同，所以在对DKD诊断和筛查时也要注意对糖尿病视网膜病变的筛查，但如果存在肾脏病变时对糖尿病视网膜病变的造影检查要权衡利弊，以防造影剂加重对肾脏的损伤。

糖尿病肾病与下肢血管病变和糖尿病足

潘长玉教授对393例2型糖尿病患者进行下肢血管病变因素进行分析时发现，踝/肱指数低者糖尿病肾脏病和糖尿病视网膜病变患病率增加。也有研究发现糖尿病肾脏病变是糖尿病足发生的独立危险因素，糖尿病肾脏病变易合并糖尿病下肢血管病变或糖尿病足的原因可能有：共同的危险因素，高血压、高血糖、高血脂等，导致血管内皮损伤，血管内皮功能障碍既可影响大血管也可影响微血管，肾病时营养不良，低蛋白血症易造成皮肤破溃感染，伤口不易愈合，因此当糖尿病肾脏病变合并下肢血管病变或糖尿病足时，治疗可能更复杂和棘手，在常规控制代谢不良因素的同时如果做血管造影或血管重建，要全面评估患者的病情，综合考虑。

糖尿病肾脏病与低血糖

血糖控制不佳是糖尿病肾脏病变发生发展的重要因素，但一旦发生糖尿病肾脏病变，因易发生低血糖又影响血糖的控制。国内学者用24小时动态血糖监测全面分析糖尿病合并CKD患者的血糖变化规律，发现血糖曲线呈现夜间、早晨血糖水平相对较低，三餐后血糖明显升高，血糖呈明显波动特点；在糖尿病合并CKD患者中，早餐后高血糖是引起血糖波动的重要因素。Kong等对8767名2型糖尿病合并CKD者研究发现，合并CKD者低血糖发生率为12.9%，未合并CKD的患者低血糖发生率为3.46%，合并CKD又合并低血糖者死亡率明显增加，而无糖尿病CKD又无低血糖者死亡率明显降低。糖尿病肾脏病变者低血糖发生增加的原因包括：肾脏损伤，降糖药物容易产生蓄积而增加降糖效力；肾脏损伤，体内代谢产物排泄障碍，在体内蓄积可影响患者的消化功能而造成进食减少或恶心呕吐，如果降糖药未及时调整则可引发低血糖；肾脏损伤，肾脏糖异生的作用下降。因此在糖尿病合并肾脏疾病时降糖方案应及时调整，选择低血糖风险低的降糖方案，并注意监测血糖。

糖尿病肾脏病变和代谢综合征

侯敬涛等对531例代谢综合征患者分析发现，531例代谢综合征中有280例发生肾损害者，其患病率为52.73%，肾损害危险因素的logistic回归分析显示，年龄、平均动脉压（MAP）、空腹血糖（FPG）、尿酸（UA）为发生肾损害的危险因素，其OR值分别为1.032、1.018、1.09和1.004。IFG/IGT组蛋白尿患病率为25.00%，T2DM组为36.67%，其中显性蛋白尿发生率分别为11.96%和28.74%，两组比较均有统计学差异；肾损害组冠心病、心功能不全患病率均较非肾损害组高，而脑血管意外在肾损害组与非肾损害组间差异无统计学意义，显性蛋白尿组较非肾损害组冠心病发病率、心功能不全、脑血管意外的患病率均高。Hill等对5871例1型糖尿病和733769例2型糖尿病患者的数据进行分析发现，肥胖患者CKD患病增加，代谢综合征中的肥胖、高血压、血脂紊乱、高血糖、高尿酸等组分均是损伤肾脏的重要因素，因此对于代谢综合征患者，我们应该早期关注肾脏损伤，早期干预影响肾脏病变的危险因素，防止终末期肾病的发生。

结语

糖尿病肾脏病是糖尿病慢性并发症之一，代谢紊乱所致的多个慢性并发症在发生发展中可能存在共同的发病机制，因此多种并发症可同时合并，一旦糖尿病肾脏病变产生，又可影响心脑血管等病变，加重糖尿病其他血管并发症。因此，在糖尿病肾脏病防治中应强调早期发现，早期干预，延缓疾病进展。

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.09.013