糖尿病肾脏病变的药物治疗

李兰冉兴无

1.成都市第二人民医院内分泌科

2.四川大学华西医院内分泌代谢科

糖尿病肾脏病变的药物治疗

李兰1冉兴无2

1.成都市第二人民医院内分泌科

2.四川大学华西医院内分泌代谢科

Medical Treatment for Diabetic Kidney Disease

冉兴无 主任医师、教授、硕士研究生导师；四川大学华西医院内分泌科教授、副主任，华西医院糖尿病足诊治中心主任，四川大学华西医院血管中心糖尿病周围血管病变分中心主任；四川省卫生厅第十批厅学术技术带头人，第十一批四川省学术技术带头人；中国医师协会内科培训专业指导委员会副主任委员，中华医学会糖尿病学分会常务委员、糖尿病足病工作组组长，四川省医学会内分泌暨糖尿病专业委员会主任委员，四川省医学会糖尿病周围血管病变暨足病学组组长，西部精神医学协会内分泌暨糖尿病专业委员会主任委员，四川省医师协会内分泌代谢专科医师专业委员会副主任委员。

糖尿病肾脏病变（DKD）是重要的糖尿病微血管并发症，也是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因。目前，我国2型糖尿病患者的DKD患病率在社区患者中为30%～50%，在住院患者中为40%左右[1]。微量白蛋白尿是DKD的早期临床表现，也是心血管病变（CVD）的重要危险因素，如不进行及时有效的干预治疗，将逐渐进展为大量蛋白尿，并出现肾功能进行性下降最终导致ESRD，同时CVD及CVD相关死亡率亦增加。DKD的治疗策略为减少白蛋白尿，预防和延缓肾功能不全的发生和进展，改善CVD；治疗手段包括生活方式指导（饮食、运动、戒烟和减重等）、药物治疗和肾脏替代治疗等。其中，药物治疗为DKD治疗的主要内容，具体包括控制血糖、控制血压、减少尿白蛋白、调脂等。

控制血糖

研究显示，有效降糖可延缓糖尿病患者从正常白蛋白尿进展为微量白蛋白尿或显性肾病，且降糖治疗的肾脏保护作用在DKD早期最为突出[2-4]。同时，ACCORD等研究提出，DKD肾功能不全患者低血糖风险明显增加，HbA1c与全因死亡率的关系呈“U”形，HbA1c在7%～8%时DKD患者生存率最高，但HbA1c小于6.5%时严重低血糖事件及死亡率增加[5-7]。综合DCCT、UKPDS、ACCORD和ADVANCE等多项研究认为，有效降糖可明显改善糖尿病微血管病变结局，包括微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，但DKD患者血糖控制过低并不能带来心血管益处甚至增加心血管事件和严重低血糖事件及死亡的发生率。KDOQI指南建议，糖尿病患者不管是否合并慢性肾脏病变（CKD），HbA1c控制目标应为7%[8]；“成人2型糖尿病HbAlc控制目标中国专家共识”与“2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识”均建议，将2型糖尿病合并CKD患者的HbA1c控制目标放宽至7%～9%[9,10]。“糖尿病肾病防治中国专家共识”建议，糖尿病并肾病患者的HbAlc控制目标值不超过7%，中老年患者的HbAlc控制目标适当放宽至不超过7%～9%[11]。值得一提的是，CKD患者红细胞寿命缩短时HbAlc检测结果可能被低估，故建议在CKD4-5期患者使用糖化血清蛋白、果糖胺作为评价血糖控制情况的指标，因二者受肾脏功能影响较HbAlc小；同时eGFR小于60ml/(min·1.73m2)时低血糖风险更高，故在eGFR明显降低的糖尿病患者中，可选择行连续血糖

监测（CGM）。

DKD患者可使用的降糖药物主要包括胰岛素、双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物。现有研究证据并不足以支持在DKD患者中使用某种特定的降糖药物具有更好的肾脏保护作用，但由于多种降糖药物在肾功能不全的患者中，经肾排泄减少或其活性代谢产物的清除减少，可引起低血糖等不良反应，故在eGFR低于60ml/(min·1.73m2)时需酌情减量或停药。制定降糖方案时应兼顾有效性和安全性，即有效降糖的同时不增加低血糖发生风险，且应避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险等不良后果。胰岛素的血浆清除率随eGFR降低而降低，故在CKD患者中也需依据eGFR情况酌情减量，尤其是在透析患者中，胰岛素抵抗的改善和营养不良可进一步导致低血糖风险增加，故需严格进行自我血糖监测（SMBG），该建议对老年患者尤为重要。双胍类药物用于CKD患者须警惕高乳酸血症及急性肾损害发生，有研究建议，eGFR小于45ml/(min·1.73m2)时二甲双胍的最大使用剂量应为1,000mg/天，小于30ml/(min·1.73m2)时需停药；若存在急性肾损害高危因素时，如低血压、急性心梗、使用造影剂及其他肾毒性药物，亦需停药[12]。磺脲类及格列奈类促泌剂用于CKD患者时须警惕低血糖风险，多种药物需根据eGFR调整剂量或停药。其中，格列本脲和格列美脲在肾功不全患者中使用时低血糖风险明显高于格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮；那格列奈低血糖风险高于瑞格列奈，后者的药物原型及其代谢产物在肾功不全患者内体内无蓄积，用于各期CKD患者的降糖治疗时无需调整剂量。噻唑烷二酮类药物几乎均经肝脏代谢，并不增加CKD患者低血糖风险，但因该类药物可引起液体潴留，增加心衰和骨折风险，临床使用时需谨慎。α糖苷酶抑制剂被肠道吸收少，但随着肾功能的降低，药物原型及其代谢产物的血药浓度亦明显增加，在eGFR小于30ml/(min·1.73m2)的CKD患者中须慎用。GLP-1类似物的代表药物主要为艾塞那肽和利那鲁肽，前者在eGFR小于30ml/(min·1.73m2)时需停药，后者虽并非主要通过肾脏排泄，但因在eGFR小于60ml/(min·1.73m2)的患者中疗效和安全性的循证学依据并不充分，故不推荐在该人群中使用。DPP-4抑制剂用于CKD患者降糖治疗时并不增加低血糖风险，但西格列汀、沙格列汀、阿格列汀需根据eGFR情况调整剂量，利格列汀则无需调整剂量。

控制血压

动脉血压是糖尿病患者肾脏病变和CVD的重要危险因素。一项随访8年的前瞻性非干预型研究结果显示，基线状态下正常白蛋白尿糖尿病人群中，8年后血压较高组（舒张压＞95mmHg）比血压较低组微量白蛋白尿的发生率高近10倍[13]。多项研究数据显示，严格控制血压可减少尿白蛋白，改善或逆转糖尿病合并高血压患者从正常白蛋白尿进展为微量白蛋白尿及大量白蛋白尿的病变进程，且可延缓eGFR降低的速度[14,15]。UKPDS研究结果显示，糖尿病合并高血压患者中降压控制较好组（144/82mmHg）与血压控制欠佳组（154/87mmHg）相比，糖尿病微血管病变终点事件发生率降低37%，包括微量白蛋白尿或显性DKD[16]。ABCD研究对糖尿病合并高血压患者进行中等强度和强化降压，结果显示，强化降压组（132/78mmHg）比中等强度降压组（138/86mmHg）微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生率显著降低[17]。ADA建议，DKD患者血压控制目标为140/90mmHg[18]。KDOQI指南建议，无论是否患糖尿病，正常白蛋白尿CKD患者的血压控制目标为140/90mmHg，微量白蛋白尿及大量白蛋白尿CKD患者的血压控制目标为130/80mmHg[8]。“糖尿病肾病防治中国专家共识”建议，糖尿病合并CKD患者的血压控制目标为130/80mmHg[11]。值得一提的是，有研究显示，舒张压低于60mmHg时，CKD3期及以上患者发生ESRD风险明显增加[19,20]。故需警惕舒张压低于70mmHg（尤其是低于60mmHg）可能导致DKD及CVD预后不良，老年患者中尤为明显。在制定降压方案时需兼顾有效性和安全性，即有效降压的同时应避免过度降压带来的不良后果。

DKD降压治疗的一线药物为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）和ACEI类药物，大量研究表明，二者可减少尿白蛋白，延缓糖尿病合并高血压患者从正常白蛋白尿至微量白蛋白尿至大量白蛋白尿，逆转大量白蛋白

尿至微量白蛋白尿至正常白蛋白尿的进程，即使该作用并非完善依赖于降压作用本身[21,22]。目前头对头比较ARB与ACEI类药物的肾脏保护作用的研究证据较少。现有证据提示，对糖尿病并微量白蛋白尿进展为大量白蛋白尿或逆转为正常白蛋白尿以及全因死亡率的影响二者无显著差异；但ARB改善血肌酐清除率及延缓ESRD发生的证据更多[15,22]。虽有研究显示，二者联用改善白蛋白尿效果更加明显，但发生高钾血症及急性肾脏损害的风险相应增加，故不推荐二者联用，其中一种药物不耐受时可用另一种药物替代[23,24]。KDOQI指南建议，对于糖尿病合并高血压患者，合并CKD1-4期时须使用ACEI或ARB类药物治疗[8]。ADA建议，对于糖尿病合并高血压患者，合并微量白蛋白尿时须使用ACEI或ARB类药物治疗，并大量白蛋白尿或肾功能不全时须使用ARB类药物治疗[18]。若单用ACEI或ARB类药物降压效果不佳时需联合用药，ACEI/ARB+钙离子拮抗剂（CCB）是欧洲高血压防治指南（ESC/ESH）推荐的联合降压方案[25]。目前认为，非双氢吡啶类CCB(如维拉帕米、地尔硫卓)可能具有改善白蛋白尿，延缓DKD进展的作用，其与ACEI或ARB类药物联用比单用任何一种药物改善尿白蛋白效果更加明显；双氢吡啶类CCB（如硝苯地平、尼卡地平及氨氯地平等）可通过改变肾小球灌注情况，改善eGFR，但对尿白蛋白无影响甚至增加尿白蛋白，仅推荐该类药物与ACEI或ARB类药物联用以达到控制血压的目的[26-29]。有数据显示，ACEI/ARB+β受体阻滞剂/利尿剂联合降压效果与ACEI/ARB+非二氢吡啶类CCB相当，可通过降低血压发挥肾脏保护作用，但其改善白蛋白尿作用不如后者，同时β受体阻滞剂和利尿剂可影响其他代谢相关因素，如升血糖、加重胰岛素抵抗，心血管综合保护作用不如ACEI/ARB+非二氢吡啶类CCB，故β受体阻滞剂、利尿剂仅作为DKD患者降压治疗的辅助用药[26,30,31]。

减少尿白蛋白

尿白蛋白是肾脏损害的危险因素，也是CVD、CVD相关死亡率和全因死亡率的危险因素，降低尿白蛋白不仅可以改善DKD，亦可降低CVD事件及CVD相关死亡率。MARVAL研究结果显示，在糖尿病并微量白蛋白尿（合并或未合并高血压）患者中使用ARB类药物与双氢吡啶类CCB，二者降压效果相同但前者改善白蛋白尿效果更明显[32]。NEPHROS研究将ACEI与双氢吡啶类CCB联用后降压效果更强，但改善白蛋白尿效果较单用ACEI时无显著变化，单用双氢吡啶类CCB甚至加重白蛋白尿[29]。HOPE研究显示，ACEI类药物可显著改善糖尿病患者的多个CVD结局指标和显性肾病，校正血压因素后该作用仍明显[33]。目前认为，以ARB/ACEI类药物为代表的RAS抑制剂可通过改善肾小球滤过膜通透性、保护肾小球足细胞、减少肾小球内细胞外基质蓄积等减少尿白蛋白，改善DKD。研究表明，即使在血压正常的糖尿病DKD患者中使用ACEI和ARB类药物，亦可减少微量蛋白尿进展为大量白蛋白尿的发生率。KDOQI指南建议，对于非高血压糖尿病患者，并大量白蛋白尿时须使用ARB或ACEI类药物，并微量白蛋白尿时可考虑选用ARB或ACEI类药物，此时仅将尿白蛋白/肌酐比（ACR）或尿白蛋白排泄率（AER）而非eGFR作为疗效评价指标[8]。ADA建议，对于非妊娠糖尿病患者，一旦发生微量或大量白蛋白尿均须使用ACEI或ARB类药物治疗[18]。其他可作用于RAS系统的药物如醛固酮受体拮抗剂（MRA）、肾素抑制剂等，与ACEI或ARB联用时亦可明显减少尿白蛋白，发挥肾脏保护作用的同时改善心血管结局指标，但现有证据极少，且可能增加高钾血症和急性肾脏损害的发生风险[34]。

调节血脂

2型糖尿病患者多合并血脂异常，尤其是高甘油三酯（TG）血症，DKD微量白蛋白尿和大量白蛋白尿患者比正常白蛋白尿患者血脂异常更加常见，随着肾脏功能损害程度的不同，血脂异常的类型和程度也会发生变化[35,36]。血脂异常和白蛋白尿均是CVD，尤其是冠心病（CHD）的危险因素。DKD可通过多种途径促进CVD的发生发展，同时改变药物对CVD的作用效果，目前证据显示CVD是DKD的重要死因。血脂异常除可通过影响CVD改变DKD的结局外，还可能直接参与DKD的发生发展，有研究提示血脂异常是糖尿病患者eGFR下降的危险因素[37]。现有证据提示调脂治疗可能可以改善DKD患者白蛋白尿，但对eGFR或和肌酐

清除率影响研究结果则不一致，但考虑到血脂异常是CVD及其相关死亡率的重要危险因素，仍认为DKD患者进行调脂治疗具有重要意义[38]。目前，各指南建议调脂治疗主要针对糖尿病CKD1-4期患者。KDOQI指南建议，糖尿病并CKD1-4期患者的调脂治疗的目标参考现有指南中针对CVD高危人群的目标值，即LDL-C＜2.6mmol/L[8]。糖尿病肾病中国专家共识建议，DKD患者调脂治疗目标值为LDL-C＜2.6mmol/L(并发CHD＜1.86mmol/L)，TG＜1.5mmol/L[11]。大量研究表明，他汀类药物可以改变CKD1-4期患者的CVD结局指标和生存率且安全性高[39]。除改善血脂异常外，他汀类药物的心血管和肾脏保护作用还与其可改善氧化应激反应、减轻炎症反应、减少ECMIV型胶原的堆积等作用相关。目前，他汀类药物是各指南推荐的糖尿病合并CKD患者的首选调脂治疗药物。ADA建议，对所有非透析CKD糖尿病患者均使用他汀类药物，不同肾功能患者在使用不同的他汀类药物时无需调整剂量，对正在进行透析的患者不推荐加用他汀类药物，但正在使用他汀类药物的透析患者无需停药[18]。KDOQI指南建议，糖尿病合并CKD1-4期患者若LDL-C＞2.6mmol/ L，则须启用他汀类药物治疗[8]。贝特类（苯氧芳酸类）药物可改变DKD患者的CVD预后，但其在DKD患者中使用的肾脏方面的安全性证据并不充分，以高TG血症为主的DKD患者可酌情使用贝特类药物或与他汀类药物联用[18]。此外，烟酸类、胆汁酸螯合剂及胆固醇吸收抑制剂类降脂药物在糖尿病合并DKD患者使用情况的研究较缺乏，并不推荐以上药物常规用于DKD患者的治疗，且使用时需个体化。

减少氮储积

对于DKD尚未进展为肾功能不全的患者，现有降糖、降压、减少尿白蛋白及调脂药物可有效降低尿白蛋白，改善DKD病情，但对于已经进展为肾功能不全失代偿期甚至是ESRD的患者，则需在以上治疗手段的基础上，进一步加强营养管理，减少体内氮素储积，同时积极预防和治疗肾病相关并发症。α酮酸可利用体内氨基，减少肌酐、尿素等氮质产生的同时补充氨基酸，改善营养状况，并有助于纠正钙磷代谢紊乱。口服吸附剂（如活性炭制剂等）可从胃肠道中吸附肌酐、尿素等氮质并使之由肠道排出体外，亦可降低体内氮储积。

其他

前列地尔、舒洛地特、低分子肝素钙、低分子右旋糖酐、双嘧达莫以及胰激肽原酶肠溶片、醛糖还原酶抑制剂（依帕司他）、抗氧化剂（硫辛酸）、PKC抑制剂（羟苯磺酸钙）和一些中药抽提物及中成药对降低尿白蛋白或/和改善肾功能有一定的疗效，但循证医学依据并不充分。

小结

现有药物治疗手段多针对早中期DKD患者，大量研究已证实药物干预可有效降低尿白蛋白，改善DKD。尽管如此，药物治疗对ESRD和死亡率改善作用的证据并不充分，这就要求临床医生在DKD早期即应进行及时有效的干预治疗，以防止eGFR进行性下降，继而导致ESRD和死亡的发生。遗憾的是，DKD起病隐匿，依据目前检测手段临床医生难以对DKD1-2期患者作出及时的诊断，故对糖尿病，尤其是合并高血压及血脂异常的患者，在尚未并发显性肾病时进行积极的基础治疗具有重要的临床意义。同时，临床医生在进行DKD治疗时应充分评估糖尿病患者其他微血管病变及CVD的患病情况及发病风险，以制定良好的系统治疗方案。

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