奥沙利铂与卡铂治疗中晚期非小细胞肺癌的meta分析

杜习智，赵成龙，秦玉花，赵红卫

河南省人民医院药学部 郑州450003

△男，1970年7月生，本科，副主任药师，研究方向:微生物生化药学，E-mail:dxzzz@163．com

肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一。按病理学分型，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC 约占肺癌的80%，其中超过半数患者确诊时已属晚期，失去手术机会，化疗仍是最重要的治疗手段［1］。目前第三代化疗药物与顺铂或卡铂组成的含铂双药方案为NSCLC 化疗的一线方案［2］。奥沙利铂为第三代铂类药物，其肾毒性极微弱，血液学毒性较低，消化道反应易于处理，临床上选用奥沙利铂治疗NSCLC 的案例屡见不鲜［3］，但由于单个试验样本量小，各研究实施的干预措施和结局指标不尽统一，其研究结论有待进一步评估。为了进一步明确奥沙利铂联合化疗与卡铂联合化疗治疗中晚期NSCLC 的有效性和安全性，该研究采用meta 分析方法对现有随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行全面评价，以期为临床应用提供更可靠的证据。

1 资料与方法

1．1 研究的纳入标准 研究设计采用RCT，研究对象为经病理学或细胞学诊断证实的中晚期NSCLC患者，无化疗禁忌证;治疗方法为奥沙利铂或卡铂为基础的两药联合方案;观察的主要指标为客观缓解率(完全缓解+ 部分缓解)、客观控制率(完全缓解+部分缓解+稳定)，次要指标为不良反应(血液学毒性、消化道毒性、神经毒性)发生率。

1．2 文献检索 以non-small cell lung cancer、carboplatin、oxaliplatin、NSCLC、卡铂、奥沙利铂等为检索词，所有检索采用主题词与自由词相结合的方式，RCT 的检索遵循Cochrane 协作网制定的检索策略进行。检索PubMed、EMbase、Medline、Cochrane library、CNKI、VIP、WANFANG、CBM 数据库，检索时限从建库至2013年12月。收集关于比较奥沙利铂联合化疗与卡铂联合化疗治疗中晚期NSCLC 疗效的RCT。由两位研究者按照标准筛选文献、提取资料和评价质量，对有分歧而难以确定的试验通过讨论决定是否纳入。

1．3 文献质量评价 参考Cochrane 协作网提供的标准进行质量评价:①随机分配方法。②分配方案隐藏。③基于结局指标的基线情况，是否有良好的可比性。④结果数据的完整性，失访情况。⑤是否正确使用盲法。以上条件全部满足为A 级，若1 条及以上不清楚为B 级，若1 条及以上不正确为C 级。

1．4 统计学处理 采用RevMan 5．1 进行分析。应用χ2检验比较各研究结果间的异质性，当各研究间不存在异质性时，应用固定效应模型;存在统计学异质性时，分析异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析;若两个研究之间存在异质性而临床差异无统计学意义时，应用随机效应模型进行分析，检验水准α=0．05。

2 结果

2．1 文献检索结果 初检出相关文献76 篇，去重后得到41 篇，阅读标题、摘要及全文，排除非临床研究文献、非RCT，最终得到6 篇，其中英文文献3 篇、中文文献3 篇。6个RCT 共纳入了788例患者(4例患者因某些原因中断治疗而无法统计疗效和不良反应，故纳入分析的共784例患者，其中奥沙利铂组390例，卡铂组394例)，两治疗组基线资料均具有可比性，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2．2 纳入研究的质量评价结果 纳入的6个RCT均(Bidoli 等［4］、Scagliotti 等［5］、Weissman 等［6］、葛敏等［7］、敬秀清［8］和刘震天等［9］)声明在研究中采用了随机方法，但均未描述具体的随机方法，纳入研究的文献对所有对象进行意向性治疗分析，且基线一致性较好，并报道了研究对象的失访和退出情况，质量评价结果均为B 级。

2．3 分析结果

2．3．1 客观缓解率 6个RCT 报告了疾病缓解率，各研究间无统计学异质性(χ2=2．79，P=0．73，I2=0%;Z =1．19，P =0．23)，采用固定效应模型，meta分析结果(图1)显示含奥沙利铂方案与含卡铂方案的客观缓解率差异无统计学意义(OR =0．82，95%CI:0．60～1．14)。

图1 含奥沙利铂和含卡铂方案治疗中晚期NSCLC 客观缓解率的分析结果

2．3．2 客观控制率 6个RCT 报告了疾病控制率，各研究间无统计学异质性(χ2=1．50，P=0．91，I2=0%;Z =0．19，P =0．85)，采用固定效应模型，meta分析结果(图2)显示，含奥沙利铂方案与含卡铂方案的客观控制率差异无统计学意义(OR =0．97，95%CI:0．72～1．31)。

图2 含奥沙利铂和含卡铂方案治疗中晚期NSCLC 疾病控制率的分析结果

2．3．3 贫血 3个RCT 报告了Ⅲ-Ⅳ度贫血，各研究间无统计学异质性(χ2=0．27，P =0．87，I2=0%;Z=2．66，P =0．008)，采用固定效应模型，meta分析结果(图3)显示含奥沙利铂方案致Ⅲ-Ⅳ度贫血发生率低于含卡铂方案(OR =0．18，95%CI:0．05～0．63)。

图3 含奥沙利铂和含卡铂方案治疗后引起Ⅲ-Ⅳ度贫血发生率的分析结果

2．3．4 白细胞减少 3个RCT 报告了Ⅲ-Ⅳ度白细胞减少，各研究间无统计学异质性(χ2=1．43，P =0．49，I2=0%;Z=3．64，P＜0．001)，采用固定效应模型，meta 分析结果(图4)显示含奥沙利铂方案致Ⅲ-Ⅳ度白细胞减少显著低于含卡铂方案(OR =0．29，95%CI:0．15～0．57)。

图4 含奥沙利铂和含卡铂方案治疗后引起Ⅲ-Ⅳ度白细胞减少的分析结果

2．3．5 中性粒细胞减少 3个RCT 报告了Ⅲ-Ⅳ度粒细胞减少，各研究间无统计学异质性(χ2=1．49，P=0．47，I2=0%;Z =4．43，P＜0．001)，采用固定效应模型，meta 分析结果(图5)显示含奥沙利铂方案致Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞减少显著低于含卡铂方案(OR=0．41，95%CI:0．28～0．61)。

图5 含奥沙利铂和含卡铂方案治疗后引起Ⅲ-Ⅳ度粒细胞减少的分析结果

2．3．6 血小板减少 4个RCT 报告了Ⅲ-Ⅳ度血小板减少，各研究间有统计学异质性(χ2=22．73，P＜0．001，I2=87%;Z =0．41，P =0．68)，采用随机效应模型，meta 分析结果(图6)显示含奥沙利铂方案与含卡铂方案的Ⅲ-Ⅳ度血小板减少差异无统计学意义(OR=0．60，95%CI:0．05～6．78)。

图6 含奥沙利铂和含卡铂方案治疗后引起Ⅲ-Ⅳ度血小板减少的分析结果

纳入的研究具有高度异质性，Weissman 等［6］的研究中采用的方案为吉西他滨/奥沙利铂对比紫杉醇/卡铂方案，即除铂类外，联合应用的药物也不同，因此考虑奥沙利铂组Ⅲ-Ⅳ度血小板不良反应与吉西他滨的使用有关，故将该实验剔除后进行meta 分析如下所示，各研究间无统计学异质性(χ2=0．60，P=0．74，I2=0%;Z=2．49，P=0．01)，采用固定效应模型，meta 分析结果(图7)显示含奥沙利铂方案致Ⅲ-Ⅳ度血小板减少显著低于含卡铂方案(OR =0．20，95%CI:0．05～0．71)。

图7 含奥沙利铂和含卡铂方案治疗后引起Ⅲ-Ⅳ度血小板减少的分析结果(剔除后)

2．3．7 恶心呕吐 6个研究报告了Ⅲ-Ⅳ度恶心、呕吐，各研究间无统计学异质性(χ2= 6．25，P =0．10，I2=52%;Z =0．07，P =0．94)，采用固定效应模型，meta 分析结果(图8)显示含奥沙利铂方案与含卡铂方案的Ⅲ-Ⅳ度恶心、呕吐差异无统计学意义(OR=1．02，95%CI:0．55～1．91)。

图8 含奥沙利铂和含卡铂方案治疗后引起Ⅲ-Ⅳ度恶心、呕吐的分析结果

2．3．8 神经毒性 3个研究报告了神经毒性，各研究间无统计学异质性(χ2=0．11，P =0．94，I2=0%;Z=4．62，P＜0．001)，采用固定效应模型，meta分析结果(图9)显示含奥沙利铂方案致神经毒性高于含卡铂方案(OR = 30．58，95% CI:7．17～130．38)。

图9 含奥沙利铂和卡铂方案治疗后引起神经毒性的分析结果

3 讨论

以顺铂或卡铂为基础的两药方案已被确立为中晚期NSCLC 的标准化疗方案［2］，而顺铂及卡铂的恶心、呕吐和耳、肾毒性等不良反应大大地限制了其在临床上的应用。奥沙利铂为继顺铂和卡铂之后的第三代铂类药物，主要用于消化道肿瘤，不良反应较轻且容易控制，易于被情况较差的患者接受［10］。在临床实际应用中，常有奥沙利铂联合方案治疗中晚期NSCLC 的实践［3］，但是含奥沙利铂联合方案与含卡铂联合方案相比，是否在有效性与安全性方面更具优势，目前尚无相应的系统分析进行评价。

该meta 分析纳入的6 篇RCT 文献，质量等级均达到B 级。通过meta 分析发现，疗效方面，二者在客观缓解率、客观控制率方面差异无统计学差异;不良反应方面，奥沙利铂联合方案的血液学毒性较卡铂低，而神经毒性较卡铂高。鉴于meta 分析为二次研究，受纳入分析的原始文献质量影响较大，且评价过程可能存在偏倚等局限性，在今后的临床应用中尚需进行更高质量、更大样本的临床研究进一步验证奥沙利铂联合化疗治疗中晚期NSCLC 的有效性和安全性。

综上所述，该meta 分析结果显示，在治疗中晚期NSCLC 上，奥沙利铂联合化疗疗效与卡铂联合化疗相当，但安全性一定程度上优于卡铂联合化疗方案，对于老年患者、身体状况较差患者、不能耐受卡铂不良反应等情况者，可考虑作为诊疗指南与规范之外的一种超常规化疗方案。

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