鞘内注射治疗34例脊髓亚急性联合变性的临床观察

赵雪，何芸，王虎清，吴海琴，高震

鞘内注射治疗34例脊髓亚急性联合变性的临床观察

赵雪1，何芸2，王虎清1，吴海琴1，高震1

目的：分析脊髓亚急性联合变性的临床特点，评估不同治疗方案的效果。方法：34例SCD患者随机分为常规组和鞘内组,均给予常规治疗，鞘内组还予鞘内注射药物，对其临床资料及疗效进行分析。结果：32.4% （11/34）的SCD患者有贫血，58.8%（20/34）的患者MCV、MCH、RDW-SD均升高，67.6%（23/34）的患者血清VitB12水平降低，34.4%（11/32）颈髓后部斑片状或长条状异常信号，25.0%（7/28）胸髓后部有异常信号，肌电图阳性率85.7%（24/28），体感诱发电位阳性率87.0%（20/23）。治疗后2组的神经功能评分较治疗前均有明显提高（P<0.05），且鞘内组较常规组提高更显著（P<0.05）。结论：VitB12水平可以作为诊断SCD的有力证据，MCV、MCH及RDW可以作为SCD诊断的参考指标。脊髓MRI阳性率较低；肌电图及SEP等检查可协助诊断。静脉补充VitB12是治疗SCD的有效手段，且静脉给药联合鞘内注射治疗SCD疗效更为显著。

脊髓亚急性联合变性；维生素B12；脊髓MRI；电生理学；鞘内注射

脊髓亚急性联合变性（subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）简称亚急性联合变性，是由于维生素B12（VitB12）代谢异常导致的神经系统变性疾病。病变主要累及后索、侧索及周围神经，少数可累及视神经和大脑白质，病理表现为髓鞘脱失和轴突变性。本病多隐袭起病，发病早期常有贫血、头晕、倦怠乏力、腹泻和舌炎等症状而不引起重视。早期神经症状表现为双下肢无力、发硬、动作笨拙、步态不稳、踩棉花感，而后出现肢体感觉异常等，Romberg征阳性。亦可有感觉性共济失调、深感觉减退、痉挛性瘫痪等典型表现[1]。少数患者可有精神症状，如抑郁、认知障碍等。本病早期表现不典型，容易误诊，而延误诊断及治疗，可导致不可逆性神经功能损伤，因此尽早诊断及治疗很关键，尤其寻找更加经济、高效的治疗方法更为重要。本文收集34例确诊的SCD患者，对其病因、临床特点、辅助检查及治疗方法等进行分析，为临床诊疗此病提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年1月至2014年10月于我科住院的SCD患者34例，诊断均符合Hemmer等[2]提出的标准，依据SCD神经系统损害量化表评分[3]。其中男22例，女12例，发病年龄36～81岁，平均（60.44± 10.74）岁；病程15 d至5年，平均（6.57±11.69）月；神经系统损害评分6～33分，平均（13.76±6.09）分；既往14例有慢性胃病史，3例长期食素，18例病因不明。34例患者随机分为2组：①常规组18例，男11例，女7例；年龄（62.94±9.94）岁；病程（9.33±15.31）月；住院时间（12.00±3.33）d。②鞘内组16例，男11例，女5例；年龄（57.31±11.65）岁；病程（3.46±3.95）月；住院时间（12.00±3.10）d。2组间患者年龄、病程、住院时间比较差异无统计学意义。本研究获西安交通大学第二附属医院伦理委员会审查批准，受试者本人或监护人在入组前签署知情同意书。

1.2 方法

常规组给予甲钴胺（弥可保500μg/m L，购于日本卫材药业有限公司）500μg静脉滴注，每日1次，连用2周，然后每周1次，连续4周，后每月1次[4]。同时口服维生素B1片和维生素B6片，存在贫血的患者口服叶酸、硫酸亚铁，常规肌肉注射鼠神经生长因子，同时辅以针灸及康复锻炼治疗，针灸刺激强度以患者能耐受为度，留针30m in，每日1次，10 d为1个疗程。鞘内组在常规组基础上加用鞘内注射药物：患者选L3～4椎间隙为穿刺点，常规行腰穿、测压、脑脊液常规、生化等检查外，将0.9%氯化钠注射液5m L+地塞米松2mg+甲钴胺500μg缓慢注入椎管内，一周2次，治疗3～4次；根据患者症状、体征恢复情况及住院时间确定鞘内给药次数及疗程。

1.3 疗效评定

采用神经系统损害量化表（functional disability scale，FDS）对治疗前后的神经功能进行评分，评分标准依据Healton 等[3]提出的标准评分。

1.4 统计学处理

采用SPSS20.0软件包进行数据管理及分析，计量资料以（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 症状和体征

首发症状：头晕伴行走不稳，行走时有踩棉花感14例（41.17%）；双下肢无力7例（20.59%）；四肢麻木、无力6例（17.64%）；双下肢麻木4例（11.76%）；双手麻木2例（5.88%）；双上肢无力1例（2.94%）。其他神经系统症状：括约肌功能障碍（大小便失禁）1例（2.94%）。体征：肌力降低（II～IV级）11例（32.35%），其中双下肢肌力降低9例（81.82%），双上肢肌力减低1例（9.09%），四肢肌力减低1例（9.09%）；Romberg征阳性34例（100%）；腱反射减弱11例（32.35%）；感觉障碍32例（94.12%）：其中末梢型感觉障碍5例（15.63%），深感觉障碍22例（68.75%），有感觉平面（T4～T12以下）5例（15.63%）；病理征阳性6例（17.65%）。

2.2 辅助检查

血液学检查：34例行血常规检查发现血红蛋白降低11例（32.35%），血红蛋白平均为（117.11±18.87）g/L，平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）、平均红细胞体积分布宽度-SD（mean red cell volume distribution w idth，RDW-SD） 均 升 高 20例（58.82%），红细胞降低23例（67.65%）。34例患者进行血清VitB12水平检查，结果显示血清 VitB12水平正常 4例（11.76%），低于正常参考值（197～866 pmol/L）23例（67.65%），增高7例（20.59%），均于检测前已给予VitB12治疗。脊髓MRI：32例患者完成颈髓MRI检查，结果显示11例（34.38%）脊髓内有异常信号，其中10例可见脊髓侧后部斑片状或长条状长T2异常信号，1例脊髓前侧部长条状长T2异常信号。28例完成胸髓MRI检查，结果发现7例（25.00%）脊髓内有异常信号，异常信号全部位于脊髓侧后部；24例完成腰髓MRI检查，其中1例（4.17%）发现脊髓内有异常信号，位于脊髓侧后部；34例患者中发现全脊髓受累1例，颈髓、胸髓联合受累4例，仅累及颈髓7例，仅累及胸髓3例，另21例髓内未见异常信号，见图1。肌电图及体感诱发电位：28例完成肌电图检查，4例（14.29%）正常，24例（85.71%）有异常改变，其中四肢周围神经受损11例（感觉支受损重于运动支），单纯上肢周围神经受损4例（均为正中神经及尺神经），双下肢周围神经受损7例（均为胫神经及腓肠神经）；23例行体感诱发电位检查，正常3例（13.04%），异常20例（86.96%），其中3例表现为P15、N20波幅低，17例P40、N50波幅低，潜伏期延长或P40、N50未引出。胃镜或钡餐透视：14例完成胃镜检查，其中8例（57.14%）发现萎缩性胃炎或萎缩性胃炎伴糜烂，6例（42.86%）发现慢性浅表性胃炎，5例行全消化道钡餐透视，发现十二指肠憩室或胃黏膜增粗。腰穿脑脊液：22例行腰穿脑脊液检查，其中5例蛋白偏高（22.72%）。

图1 SCD患者脊髓MR表现

2.3 2组治疗前后神经功能评分比较

2组患者治疗前神经功能评分比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组神经功能评分较治疗前均有明显提高（P<0.05），且鞘内组较常规组提高更显著（P<0.05），见表1。

3 讨论

SCD是由Lithein等在1887年首先描述的一种与恶性贫血相伴随的脊髓疾病。1900年Russell等首次对该疾病进行了详细的描述，并命名为SCD[4]。现代研究发现SCD的发生与VitB12缺乏有关，人体从食物摄取游离VitB12必须与胃底腺壁细胞中内质网微粒体分泌的因子结合成稳定复合物，才不被肠道细菌利用，在回肠远端与黏膜受体结合，吸收入黏膜细胞。研究表明炎症性肠道疾病或手术后，胰腺功能不全、全素饮食、食物的吸收障碍等均可导致VitB12缺乏[5]。也有报道，吸入氧化亚氮可使VitB12失去活性而发生SCD[6]。VitB12的水平降低会引起蛋氨酸合成酶的活性下降，导致S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）合成障碍，中枢神经系统甲基化缺陷，而这种甲基化反应是核糖核酸与髓磷脂碱性蛋白合成髓鞘所必需的，进而导致DNA合成和细胞分裂的异常[7]。也有学者认为VitB12缺乏导致的脊髓细胞因子和生长因子失衡可能是SCD发病机制中的关键[8，9]。

表1 2组治疗前后神经功能评分比较（分，±s）

表1 2组治疗前后神经功能评分比较（分，±s）

注：与治疗前比较，①P<0.05；与常规组比较，②P<0.05

组别 例数 治疗前 治疗后 差值 t值 P值常规组 18 10.00±4.56 9.33±6.37① 2.26±0.77 8.072 <0.001鞘内组 16 15.81±5.05 11.94±6.48① 5.81±2.88② 14.247 <0.001 t值 1.953 0.354 4.309 P值 0.060 0.726 <0.001

VitB12缺乏是SCD主要病因，也是诊断SCD的主要实验室指标及有力证据，但血清VitB12水平不低非诊断或排除诊断的唯一标准[10]。VitB12正常或增高的患者，经VitB12治疗后症状好转也能诊断SCD。本组中VitB12正常4例（11.76%），高7例（20.59%），但使用VitB12治疗后症状均有好转，这也支持SCD的诊断，这与Graber等[11]的报道一致。本组中6例VitB12高，可能与院外不规范使用VitB12有关。另外SCD患者多伴有大细胞贫血，究其原因在于SCD患者VitB12和叶酸缺乏，DNA复制障碍，细胞质复制却不能分裂，从而导致细胞体积增大。有研究表明[12,13]，MCV升高可作为VitB12缺乏的诊断标准之一。血常规检验中的MCV及RDW-SD可作为反映外周血红细胞体积异质性的指标，可在一定程度上反映机体内VitB12的代谢状况，MCH可作为SCD的亚临床表现，如果MCV和MCH增高，HCT降低对SCD的诊断有一定敏感性,那么这些指标可能对SCD早期诊断具有一定价值[14,15]。本组中血红蛋白降低11例（32.35%），血红蛋白平均为（117.11±18.87）g/L，MCV、MCH、RDW-SD均高 20例（58.82%），可以看出MCV、MCH及RDW升高者远比HGB降低者多，这可以作为VitB12缺乏和诊断SCD的参考指标。

脊髓MRI检查能够清楚显示病灶部位、范围，对诊断SCD具有重要意义。SCD主要累及下颈髓和胸髓的后索，有时累及侧索，偶可累及前索[16,17]，在脊髓MRI上常表现为后索与侧索长条状或斑点状等T1、长T2信号，增强扫描时一般不强化，少数可出现强化。众多国内外研究[18,19]提出脊髓MRI灵敏度及阳性率较低，不能作为诊断SCD的有用工具。本组中颈髓MRI阳性率34.38%（11/34），胸髓MRI阳性率25.00%（7/28），脊髓MRI上有异常信号的病程均在6个月之内，平均病程15 d至6个月。这与姜明等[18]报道的脊髓MRI阳性率36.7%基本接近，且病程<6个月的SCD患者MRI病灶出现率更高。

SCD患者出现周围神经损害的发生率较高，以下肢神经损害为主，且多是传导速度减慢，尤其是感觉神经传导速度减慢，表明周围神经损伤是以髓鞘脱失为主，可能同时存在轴索病变，此类患者往往遗留神经功能缺损，其可能机制是由于脊髓损伤引起周围神经营养障碍所致[20]。体感诱发电位在确定后索损害方面是很敏感的电生理检查方法。SCD患者SEP异常主要是由脊髓后索受累引起。本组中11例以周围神经损伤为主，感觉支损伤重于运动支，SEP阳性率87%，多表现为双下肢P40、N50波幅低，潜伏期延长或P40、N50未引出，提示薄束受损重于楔束，这也可以解释为什么临床上大部分患者首发症状为行走不稳，而治疗后行走不稳会最先改善，提示脊髓损伤为脱髓鞘改变。

补充VitB12是治疗SCD的一种有效手段，早期胃肠外VitB12治疗可以逆转神经症状。本组患者平均住院时间（12.00±3.17）d，经静脉使用VitB12治疗后病情均有好转，这与国内外研究一致。本研究在常规静脉补充VitB12的基础上，采用鞘内注射治疗SCD取得较好疗效。鞘内注射通过腰穿将药物直接注入蛛网膜下腔，从而使药物弥散在脑脊液中，并很快达到有效的药物浓度。因鞘内给药能避免药物被血液稀释、肝脏代谢及血-脑屏障的阻碍作用，直接进入蛛网膜下腔，提高脑脊液中的药物浓度，在病变部位周围发挥作用，已在血液科、神经科及骨科广泛使用。鞘内注射在神经内科用于各种颅内感染性疾病、脱髓鞘性疾病等。目前国内使用鞘内注射激素联合抗结核药治疗结核性脑膜炎及激素治疗多发硬化的报道多见，但激素联合甲钴胺治疗SCD的研究较少，有学者报道骶管注射VitB12治疗SCD效果好,而且无明显副作用,但其作用机制尚不清楚[21]。本研究观察发现接受鞘内注射的患者神经缺损症状好转快，较单纯静脉用药能显著提高早期疗效，缩短住院时间，推测可能与药物直接作用于脊髓表面减轻脊髓肿胀和防止脱髓鞘等病理改变有关，也可能与脑脊液中VitB12低，通过鞘内注射使脑脊液中VitB12浓度增高有关。但本研究样本量少，且缺乏脑脊液中VitB12水平的测定，有待下一步大样本试验验证。

综上所述，SCD的诊断依赖临床特点和VitB12水平测定，VitB12水平可以作为诊断SCD的有力证据，MCV、MCH及RDW可以作为SCD诊断的参考指标,脊髓MRI以及肌电图和诱发电位检查均可提供诊断帮助。早期静脉使用VitB12是治疗SCD的有效手段，联合鞘内注射VitB12效果更加显著，能明显缩短疗程，很大程度上改善患者神经功能缺损症状，使患者短期内获益，且鞘内注射临床操作简单、经济可行，值得临床推广。

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（本文编辑：王晶）

Clinical Evaluation of Intrathecal Injection in Treatment of Patients with Subacute Combined Degeneration of the Apinal Cord

ZHAO Xue,HEYun,WANG Hu-qing,WU Hai-qin,GAO Zhen.Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital,Medical College of Xi'an Jiao tong University,Xi'an 710004,China

Objective:To analyze the clinical characteristics of subacute combined degeneration of the spinal cord (SCD)，and to assess the clinical effectiveness of different therapies. Methods: Thirty-four patients diagnosed to have SCD were randomly divided into routine group and intrathecal group. The 2 groups were given routine treatment, and the intrathecal group was given intrathecal injection. The clinical data and effectiveness were analyzed. Results: Anemia was detected in 32.4%（11/34）patients. Increase of MCV, MCH, RDW-SD was seen in 58.8% patients( 20/34). Low serum levels of VitB12were observed in 67.6% patients(23/34). Abnormal changes in the cervical spinal segments on MRI was present in 34.4% patients (11/32), and abnormal thoracic signal in 25.0% patients (7/28). The decrease of nerve conduction velocity was observed in 85.7% patients (24/28). Somatosensory evoked potentials （SEP） was showed abnormalities in 87.0% patients (20/23). All the patients showed improved clinical symptoms as revealed by increased FDS scores(P<0.05).The intrathecal group improved much better effects than the routine group(P<0.05).Conclusion:Vitamin B12level can be used as a powerful marker for the diagnosis of SCD.MCV,MCH and RDW can be used as references for diagnosis.Abnormal signals on MRI of the spinal cord are occasionally seen.Intravenous injection of VitB12is effective,and intrathecal injections in combination with intravenous administration increase the efficacy.

subacute combined degeneration of spinal cord;VitB12;spinal MRI;electrophysiology;intrathecal injection

R741;R744

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.06.010

1.西安交通大学第二附属医院神经内科 西安710004 2.安康市中心医院神经内科 陕西安康725000

2015-04-10

吴海琴 whq60@sohu.com