脑梗死静脉溶栓后出血转化的危险因素及预后

李敏，黎红华，骆文静，易娟，汪志忠

脑梗死静脉溶栓后出血转化的危险因素及预后

李敏，黎红华，骆文静，易娟，汪志忠

目的：观察急性脑梗死溶栓治疗后出血转化（HT）的危险因素及继发HT患者的预后。方法：回顾性分析我院60例急性脑梗死经静脉溶栓治疗患者的临床资料，对溶栓后继发HT的危险因素进行统计学分析。在溶栓后通过改良Rankin量表（mRS）对出院90 d的患者生活状况进行评估，分析继发HT对远期预后的影响。结果：HT组13例，无HT组47例。单因素分析显示，与无HT组比较，HT组患者中多数存在房颤史、溶栓前血糖水平及NIHSS评分高（均P<0.05），且HT组大面积脑梗死、脑白质疏松改变的患者比例偏高（均P< 0.05）。Logistic多因素回归分析发现房颤（P<0.05）、大面积脑梗死（P<0.05）、脑白质疏松改变（P<0.05）是继发HT的危险因素。与无HT组比较，HT组出院90 d后mRS评分较高（P<0.05）。结论：房颤、大面积脑梗死、脑白质疏松改变是溶栓后继发HT的危险因素；继发HT的患者远期MRS评分较高。

脑梗死；静脉溶栓；出血转化；危险因素；预后

静脉溶栓治疗是急性缺血性脑卒中最有效的治疗方法，而出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是溶栓治疗的最危险的并发症。溶栓治疗后患者继发性HT的发生率明显升高，出血量大的患者易出现脑水肿、脑疝等严重并发症导致临床症状恶化，残疾率、死亡率明显增高，严重限制了溶栓治疗在临床上的广泛应用。对继发HT危险因素及其预后的研究有助于慎重选择溶栓患者，指导临床溶栓治疗的风险评估，提高溶栓治疗的有效性和安全性。本研究通过临床观察结合统计学分析探讨溶栓后HT的相关危险因素，以指导临床溶栓患者的选取和安全治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年2月至2014年6月于我院进行溶栓治疗的急性脑梗死患者60例，均符合2010年中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南[1]，男38例，女22例；平均年龄64.67岁。纳入标准：年龄18～80岁；急性起病3～4.5 h内；血压低于180/100mmHg（1mmHg=0.133 kPa）；脑功能损害症状及体征持续存在超过1 h，且比较严重；头颅CT排除颅内出血和明显低密度灶（陈旧性脑梗死或不可逆转的脑梗死，溶栓治疗无效）；凝血功能正常。排除标准：既往有颅内出血，近3月颅脑外伤；近3周胃肠或泌尿系统出血；近2周内行过外科手术，近1周不可压迫部位的动脉穿刺；近3个月有脑梗死或心肌梗死史，腔隙性脑梗无遗留神经功能体征除外；严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病者；体检发现有活动性出血或外伤；已口服抗凝药，且国际标准化比值（international normalized ratio，INR）>1.5；48 h内肝素治疗（活化部分凝血活酶时间超出正常范围）；血小板计数<10万/mm3，血糖< 2.7mmol/L；妊娠，不合作等。

1.2 方法

对符合入选标准的急性脑梗死患者予0.9mg/kg的rt-PA静脉溶栓治疗，其中10%在1～2 min内静脉推注，其余90%于60min内持续静脉滴注。收集60例溶栓患者住院期间的临床资料，包括年龄、性别、既往史（包括心房纤颤史、原发性高血压病、糖尿病、高脂血症、心功能不全史、脑卒中、阿司匹林用药史及烟酒史等），溶栓前血压、血糖、凝血功能，溶栓前后美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分、rt-PA剂量、发病至溶栓时间，溶栓后24 h内血压监测，定期复查头颅CT，如患者出现头痛、意识、肌力等临床症状加重时及时复查头颅CT、根据临床治疗及症状定时复查溶栓后血常规、生化、凝血功能等相关实验室检查。

根据溶栓后患者临床症状结合影像学检查判断是否继发HT，然后将患者分为HT组和无HT组。根据临床经验及相关文献报道[2-4]选择导致HT的危险因素，包括年龄、性别、房颤、原发性高血压病、糖尿病、高脂血症、脑卒中史、影像学脑白质疏松、烟酒史、溶栓前NIHSS评分、rt-PA剂量、发病至溶栓时间>3 h、溶栓前血压、溶栓后24 h内最高收缩压及最高舒张压、大面积脑梗死（脑动脉主干阻塞，CT呈现大片状低密度阴影，多为脑叶或跨脑叶分布，脑组织损害范围较大）等进行分析。

同时，本研究对出院的患者进行随访，通过改良 Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）[5]对患者出院90 d生活状况进行评估，MRS评分0～2分为预后良好，3～6分为预后不良。

1.3 统计学处理

采用SPSS21.0软件分析数据。计量资料服从正态分布以（均数±标准差）表示，组间比较采用t检验，不服从正态分布采用中位数（四分位间距）描述，组间比较采用秩和检验；计数资料采用率表示，χ2检验。将单因素分析中有统计学差异的因素作为自变量纳入方程，以是否继发HT为结局变量，采用二分类的Logistic回归分析进行多因素分析。以逐步法筛选变量，变量引入水准为0.05，剔除水准0.10，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

60例脑梗死患者均为急性起病，临床表现为神经功能局灶性缺损症状，急查头颅CT证实为急性脑梗死，排除出血的影像学表现，排除其它溶栓禁忌征。其中HT组13例，无HT组47例；既往房颤史16例，原发性高血压病史44例，糖尿病史12例，高脂血症史8例，脑卒中或TIA病史13例，心力衰竭史12例，有长期吸烟史和（或）饮酒史21例，1例患者溶栓前NIHSS评分32分，其余59例溶栓前NIHSS评分均在6～25分。溶栓治疗时间均在4.5 h内，其中25例溶栓时间>3 h。24例患者溶栓前头颅CT证实为大面积脑梗死，22例患者头颅CT或MRI结果显示有脑白质疏松性改变。HT组中1例为皮下出血。HT组动静脉联合溶栓1例合并小量出血，溶栓效果理想，预后明显好转，无HT组有血小板增多症2例。经溶栓、抗凝、抗血小板及改善循环、护脑和营养支持治疗后症状好转出院48例，12例症状加重，死亡6例，4例自动出院转归不详。患者出院90 d后随访，根据MRS评分远期预后良好19例。

2.2 溶栓后继发HT危险因素的单因素分析结果

个人史、家族史及特殊病史等方面的比较无统计学差异。单因素分析结果显示，本研究中可能的危险因素中，与无HT组比较，继发HT组患者中多数存在房颤史、溶栓前血糖水平高、溶栓前NIHSS评分高，且继发HT组大面积脑梗死、脑白质疏松改变的患者比例偏高，差异有统计学意义（P<0.05），其余因素差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.3 继发HT危险因素的多因素分析结果

进一步行多因素Logistic回归分析显示，心房纤颤史、大面积脑梗死、脑白质疏松性改变是溶栓后继发HT的独立危险因素（P<0.05），见表2。

2.4 继发HT的远期预后

90 d后mRS评分显示，无HT组预后良好16例（34.0%），预后不良31例（66.0%）；HT组预后良好2例（15.4%），预后不良11例（84.6%）；HT组较无HT组的远期预后差，差异有统计学意义（χ2=4.086，P=0.048）。

3 讨论

脑梗死具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点。超早期应用rt-PA静脉溶栓治疗是急性脑梗死最有效的治疗方法。rt-PA对血栓内纤溶酶原具有较强的亲和力，对正常循环中的纤溶酶原亲和力较小，具有特异性的局部溶栓作用，同时对血管内皮细胞也有保护作用，是目前最重要的恢复血流措施。根据美国国立神经病学与中风研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）报道，rt-PA治疗组最初36 h内出现颅内出血明显高于安慰剂组，但溶栓治疗并未增加总体死亡率，预后良好率也高于安慰剂组。Schm iitz等[6]报道，尽管溶栓治疗增加HT的风险，但患者远期存活率提高，获益大于风险。

本研究中单因素分析发现，与无HT组比较，HT组存在房颤史比例偏高、溶栓前NIHSS评分及血糖较高，而且影像学检查多证实为大面积脑梗死、脑白质疏松性改变，差异有统计学意义（均P<0.05）。进一步行Logistic回归分析发现，既往房颤史、脑白质疏松性改变及大面积脑梗死是继发HT的独立危险因素（OR>1）。这与NINDS溶栓出血转化危险因素研究结果一致。

文献报道，溶栓前后高血压和血压变异均可能增加HT的风险[7]。继发HT组患者溶栓后24 h内收缩压、舒张压明显升高，且与临床症状恶化时间相对应，溶栓后24 h内血压变异是引起继发HT的可能因素之一。本研究在既往对血压研究结果的基础上进一步关注溶栓前收缩压、舒张压以及溶栓后24 h内出现的最高收缩压、最高舒张压对继发HT的影响发现，2组在血压差异的比较中无统计学意义，但在HT组中溶栓后24 h内血压普遍高于正常上限，13例发生HT的患者中有3例在溶栓后24 h内舒张压超过100mmHg，1例收缩压高达180mmHg。因此，溶栓后应该密切监测患者血压波动，尤其限制溶栓后24 h内血压。结合国际研究结论对溶栓血压的规定，中国专家共识[8]建议溶栓前后血压控制在185/ 110mmHg以下。

表1 2组各危险因素比较

表2 继发HT危险因素的多因素Logistic回归分析

本研究病例中有25例患者在起病后3～4.5 h行溶栓治疗，统计学分析结果发现无HT组和HT组在溶栓时间的差异无统计学意义。目前对溶栓时间与继发HT关系的研究仍有争议，研究认为溶栓时间窗在3 h内与3～4.5 h两者的安全性及疗效相似，患者溶栓预后无明显差异[9]，目前溶栓治疗时间窗提倡延长至4.5 h。

此外，rt-PA静脉溶栓虽然是急性脑卒中的有效治疗措施，但对于高龄、中风轻重患者行溶栓治疗的利弊研究较少。张友平等[10]就缺血性脑白质病变的危险因素临床研究发现，年龄是缺血性脑白质病变的独立危险因素，结合本研究脑白质疏松改变是溶栓后继发HT的危险因素这一结果，提示年龄可能是急性脑梗死静脉溶栓后HT的危险因素之一。Emberson 等[11]对随机实验中6 756例患者的Meta分析表明，高龄、重型卒中虽然增加致死性颅内HT的风险，但在卒中后4.5 h内行溶栓治疗明显提高患者预后良好的总体比例，并提倡卒中后尽早施行溶栓治疗。本研究中可能的危险因素，年龄、原发性高血压病、糖尿病、脑卒中史、心力衰竭史、溶栓前血糖等在2组之间未发现有统计学差异。这可能一方面与本研究的样本量较小有关，同时也提示这些危险因素与继发HT的关系仍待进一步研究。本研究仍存在一些不足之处，1例患者因动静脉联合治疗继发HT对其出现原因产生干扰，2例患者因各种因素放弃治疗，对远期预后分析产生一定影响。

Wardlaw等[12]研究报道，静脉溶栓治疗虽然增加患者继发HT的发生率，但是其远期预后较未行溶栓治疗的患者明显改善，溶栓治疗仍是目前急性脑卒中的最理想治疗方法。脑梗死后由于栓子溶解或崩解、血管再通，远端血管因长时间缺血缺氧坏死，血管壁完整性破坏；新生毛细血管功能不完善，通透性增强；加之侧支循环再建、过度灌流，导致血管破裂出血。HT属于正常事件并且与是否抗凝治疗无关，除非伴有巨大血肿的一些少见病例，一般的继发性HT本身并不影响患者预后。然而，继发HT的脑梗死患者中易并发严重性脑水肿的比例较高，对患者远期功能恢复不利。Dzialowski等[13]试图研究继发HT在CT上表现的不同类型与远期功能预后的关系，结果发现溶栓后的不良预后可能与CT显示的出血程度成正比，症状性出血预后并不理想。Park等[14]报道无症状性HT的患者在3个月后其NIHSS评分和mRS评分值增加，同时，还发现继发无症状性HT的患者更易罹患心肌梗死，这说明继发H T的患者有更差的远期预后。本研究对溶栓治疗出院的患者进行随访，通过mRS对患者出院90 d生活状况进行评估，HT组患者预后差，差异有统计学意义（P<0.05）。

欧洲急性卒中协作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）依据CT影像学诊断将HT分为出血性脑梗死（hemorrhagic infarction，HI）（沿梗死灶分布的点片状出血，无占位效应）和脑实质血肿（parenchymal hematoma，PH）（梗死灶内血肿伴有占位效应）。HI又可分为HI-1（点状出血）、HI-2（片状出血，无占位效应）；PH可分为PH-1（血肿≤30%伴轻度占位）、PH-2（血肿>30%伴严重占位效应）。认为微量出血对临床症状影响不显著，只有PH-2可使早期神经功能缺损症状恶化，增加患者死亡率、致残率。在此基础上，Cronin等[15]进一步对存在ECASS中排除标准的患者行溶栓治疗，观察是否增加症状性出血的风险，发现存在排除标准的患者并未增加症状性出血风险，进一步证实症状性出血与房颤史、大面积脑梗死、高血糖关系密切，而且高龄、NIHSS评分>25分是增加患者死亡率的危险因素。万锦平等[16]研究亦表明NIHSS基线评分较高的溶栓治疗更易出现深部HT，且多预示患者预后不良。本研究的60例溶栓治疗的患者中继发HT的发生率高达21.6%，明显高于文献报道的溶栓后HT的发生率（约6.4%～19.8%）。而且13例继发HT的患者中因出血量大、并发脑疝4例，因脑水肿并发脑疝2例，最终死亡3例。分析考虑继发HT的病例中继发PH-2的比率较高，患者早期神经功能缺损症状恶化，死亡率、致残率明显增加，预后不良，这一结果与ECASS研究结论相符。

综上所述，房颤史、脑白质疏松性改变、大面积脑梗死是溶栓后继发HT的危险因素。文献报道[17]，合并重度脑白质疏松者，急性缺血性卒中溶栓后症状性脑出血的发生率约为10%，同时脑白质病变也是出血性卒中预后的危险因素。对于存在危险因素者，综合考虑患者溶栓利弊，严格实施溶栓治疗的选取条件。对于存在危险因素实施溶栓治疗的患者，要密切监护病情变化，减少颅内外出血、严重脑水肿、脑疝形成的风险。远期预后研究提示，继发HT的患者易并发严重脑水肿等影响预后，应适当加强脱水治疗；继发PH-2型患者早期症状加重，死亡率、致残率均增高，远期预后差。在突发神经功能恶化的患者中，应首先怀疑脑出血，尤其溶栓后的24 h。目前尚无证据和指南明确对继发HT患者的处理，AHA/ASA[18]建议采用凝血因子Ⅷ和血小板（6～8 U）的冷沉淀物，纠正全身纤溶状态。本研究结果有助于指导临床溶栓治疗的风险评估，提高溶栓治疗及对继发HT处理的有效性和安全性。

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（本文编辑：王晶）

Risk Factors and Prognosis of the Hemorrhagic Transformation Following Thrombolysis in Cerebral Ischemia

LIM in,LIHong-hua,LUOWen-jing,YIJuan,WANG Zhi-zhong.Department of Neurology, Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Command,Wuhan 430070,China

Objective: To observe the risk factors and prognosis of hemorrhagic transformation (HT) in acute cerebral infarction patient following thrombolytic treatment. Methods: The clinical data of 60 cases treated with intravenous thrombolysis was retrospectively summarized. Risk factors for HT following thrombolysis were analyzed. Living quality of patients were evaluated by modified Rankin Scale (mRS) after thrombolysis and 90 days after discharge to analyze the effect of the secondary HT on long-term prognosis. Results: There were 13 cases in the HT group, and 47 cases in the non-HT group. Univariate analysis indicated that the following factors might be risks for HT, including history of atrial fibrillation, large area infarction, leukoaraiosis, hyperglycaemia before thrombolysis, and higher NIHSS scores.And the patients with large area infarction, leukoaraiosi in the HT group were more than non-HT group. Logistic regression analysis revealed that history of atrial fibrillation, large area infarction, and leukoaraiosis were closely associated with the presence of HT (P<0.05)respectively.Moreover,mRS scores were higher90 days after discharge in the HT group than that in then on-HT group(P<0.05).Conclusion:History of atrial fibrillation,large area infarction and leukoaraiosis are risk factors for HT in acute cerebral infarction patients following thrombolytic treatment.The secondary HT patients have relatively higher mRS scores.

cerebral infarction;intravenous thrombolysis;hemorrhagic transformation;risk factors;prognosis

R741；R743.34

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.06.005

广州军区武汉总医院神经内科 武汉430070

2015-02-27

黎红华 Lihonghua567@aliyun.com