重症手足口病主要危险因素的Meta分析

冯慧芬，赵秋民，段广才，朱 光

（1.郑州大学第五附属医院感染科，河南 郑州 450052；2.郑州大学学报编辑部，河南 郑州 450001；3.郑州大学公共卫生学院流行病学教研室，河南 郑州 450001）

手足口病（hand－foot－mouth disease，HFMD）普通患者可在数天内自愈，但重症患者常遗留神经系统后遗症［1］。重症患者的治疗以对症治疗为主，尚无确切有效的抗病毒药物可应用于临床［2－3］。许多学者对轻重症HFMD的临床特征和实验室检查结果进行对比，试图筛选重症患者的主要危险因素，但由于调查指标受资料限制，且治疗是否规范对其有较大的影响，混杂因素较多，各研究［4－6］结果不尽相同。目前，尚缺乏重症HFMD发生危险因素的系统和定量研究，本文作者应用Meta分析对国内外近年来发表的相关文献进行定量分析，探讨HFMD重症患者疾病发生的危险因素，提供重症HFMD发生的早期识别指标和方法，为阻止重症HFMD的发生、改善HFMD患者预后和降低其病死率提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以 “重症手足口病”、“病例－对照研究”、“危险 因 素 ”， 英 文 以 “severe hand－foot－mouth disease”、“case－control study”、 “risk factors”为检索词，采用计算机文献检索法检索1990年1月—2014年12月的PubMed数据库、Medline数据库、中国期刊全文数据库 （CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献光盘数据库 （CBM）和中文科技期刊全文数据库 （VIP）发表的有关重症HFMD危险因素的病例－对照研究文献，通过查阅摘要和阅读原文获得符合标准的文献。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：①1990年1月－2014年12月国内外发表的关于重症HFMD危险因素的病例－对照研究文献；② 文献的研究假设和方法相似；③ 文献对暴露的定义和赋值相似；④ 文献对HFMD及重症HFMD的诊断标准明确，诊断标准相似；⑤关于某种危险因素的类似研究有2篇以上；⑥文献提供或通过计算可获得相对危险度 （OR）值及95%可信区间 （95%CI）。排除标准：对重复报告、数据不完整、报道信息少、质量差的文献予以剔除。

1.3 文献的质量评价

根据纽卡斯尔质量评价量表 （Newcastle－Ottawa Quality Assessment Scale，NOS）评价文献质量，评价指标主要包括：研究人群选择、可比性选择、暴露评价或结果评价，采用半定量星级系统评价原则［7］，满分为9颗星。

1.4 统计学分析

采用国际Cochrane组织推荐Meta分析软件Review Manager 5.2进行分析。异质性检验：采用Q检验和计算I2值进行各研究之间的异质性检验。I2＝ ［（Q－df）／Q］×100%，当I2＞50%时，认为有明显的异质性。若各研究间是同质的，采用Peto Mantel－Haenszel固定效应模型进行数据合并；若存在异质性，采用随机效应模型。合并效应量：计算各因素的合并OR值及其95%CI，并进行假设检验。敏感性分析：比较随机效应模型和固定效应模型的分析结果，结果一致反映合并结果可靠。发表文献偏倚评估：绘制漏斗图，采用线性回归法检测漏斗图的对称性。

2 结 果

2.1 研究资料的基本情况

初步检索到中文文献124篇，英文文献26篇，按照文献的纳入和排除标准，共纳入19篇文献，其中英文文献10篇，中文文献9篇。文献检索流程见图1。

图1 文献纳入和排除流程图Fig.1 Flow chart of inclusion and exclusion of studies

纳入文献的基本情况与质量评价见表1。累计病例 （重症HFMD患者）2868例，对照 （轻症HFMD患者）6676例。

2.2 Meta分析结果

根据纳入文献筛选出年龄≤3岁、居住地为农村、发病至入院时间≥3d、HFMD密切接触史、1月前呼吸道感染史、肠道病毒71型 （EV71）阳性、最高体温≥38.5℃、发热≥3d、精神萎靡、心动过速≥130min－1、外周血白细胞增多 （≥10.8×109L－1）和 血 糖 水 平 升 高 （≥6.11mmol·L－1）共12个研究因素进行综合定量分析。

2.2.1 异质性检验 各个危险因素所对应的文献进行异质性检验，结果见表2。

2.2.2 合并效应量 年龄≤3岁、居住地为农村、发病至住院时间≥3d、EV71感染、最高体温≥38.5℃、持续发热≥3d、精神萎靡和血糖水平≥6.11mmol·L－1合并后的效应量在病例组和对照组间比较差异有统计学意义 （P＜0.05），与HFMD发生有关联；而HFMD密切接触史、1月前呼吸道感染史、心动过速和外周血白细胞增多合并后效应量在病例组和对照组间比较差异无统计学意义 （P＞0.05），与重症HFMD发生无关联。见表3。

2.2.3 敏感性分析 分别采用固定效应模型和随机效应模型计算经比较差异有统计学意义的危险因素的合并效应量，2种模型的计算结果较为接近，合并结果稳定。见表4。

2.2.4 发表偏倚评估 由于居住地为农村、发病至入院时间和血糖水平作为危险因素纳入Meta分析的文献较少，故仅对年龄、EV71感染、发热、发热持续时间和精神萎靡等危险因素绘制了漏斗图，结果显示：各危险因素散点分布基本对称，无明显发表偏倚。见图2。

表1 纳入文献的基本情况和质量评价结果Tab.1 General information and quality assessment results of selected studies

表2 各危险因素的异质性检验结果Tab.2 Results of heterogeneity test for each risk factor

表3 重症HFMD患者危险因素的Meta分析Tab.3 Meta analysis on risk factors of severe HFMD patients

表4 固定效应模型和随机效应模型计算危险因素的合并效应量Tab.4 Combined effect quantity of risk factors calculated by fixed model and random model

3 讨 论

图2 各危险因素的漏斗图Fig.2 Funnel plot of each risk factor

大量研究［24－26］通过对比普通与重症 HFMD患者的临床、实验室检查来筛选重症患者的危险因素，从生物学角度观察发现：感染病毒的类型及毒力、数量、患儿自身机体免疫情况等均与重症HFMD有关联；从病后处理情况看，诊断和治疗是否及时、科学也应是其影响因素［4，8，14，19］。目前这类报道较多，但由于对同一因素不同文献报道的研究方法不同或符合质量标准的研究文献较少等原因，各研究结果不尽相同，甚至相互矛盾。本研究采用Meta分析方法，通过扩大样本数量，对多个研究结果进行综合、定量分析，以提高统计检验效能和研究结果的可信度。本研究结果显示：患儿年龄偏小、农村人口和就医延迟是重症HFMD的影响因素。与成年人比较，婴幼儿的免疫功能相对不充分且处于较大的变化中。农村人口收入较低，卫生防病和就诊意识淡薄，从而导致疾病延误诊断和治疗，这两者有一定的关联性。因此，加大对农村婴幼儿监护人的健康宣传、提高其对HFMD的认识、及时诊治是防治重症HFMD的重点。EV71感染、患儿体温≥38.5℃、发热持续时间≥3d、精神萎靡和血糖水平升高是HFMD患儿病情进展的危险因素。EV71比其他的肠道病毒更可能导致严重并发症。患儿就诊时出现体温持续居高不下，血糖升高和精神萎靡则进展为重症患者的可能性增大。因此，临床医生在诊治HFMD时应关注患儿的神经系统症状、体征和体温、血糖水平的异常变动，尽早识别HFMD重症患者，给予及时治疗，对于提高重症HFMD患者的治愈率具有重要意义。

重症HFMD的危险因素多样且复杂，本研究仅对其中12个影响因素进行了探讨。由于其他相关因素的研究文献较少，未纳入本研究，仍需不断加入高质量文献进行相关研究，提出更加切实可靠的研究证据。

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