不孕症患者促排卵治疗对子宫内膜息肉发生的影响

李 悦，赵 慧，黄冰玉，蔺军敏，徐 影，崔满华，路英丽

（1.吉林大学第二医院妇产科，吉林 长春 130041；2.吉林大学基础医学院组织学与胚胎学系，吉林 长春 130021）

排卵障碍从病因学角度上又可分为功能性排卵障碍和器质性排卵障碍。对于单纯因排卵障碍所致的不孕症，通过促排卵治疗即针对性地选择促排卵药物并合理运用，成功诱发排卵可使大部分排卵障碍的不孕妇女得以妊娠。促排卵药主要作用于下丘脑－垂体－卵巢轴的不同部位，通过不同机制发挥促排卵的作用［1］。而子宫内膜息肉作为一种激素依赖性疾病［2－3］，形成于子宫内膜的腺体和间质，是子宫内膜的良性结节性隆起［4］。促排卵治疗是否与子宫内膜息肉的发生有关，国内外尚无相关报道。然而，在促排卵治疗的过程中，本文作者发现经过多次促排治疗后，患者的子宫内膜息肉的发病率增高。本研究通过探讨不孕类型、不孕年限、促排卵治疗的周期数以及是否应用过促性腺激素释放激素类 似 物 （gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRHa）与子宫内膜息肉发生的关系，阐明促排卵治疗是否与子宫内膜息肉的发生有关，为不孕患者的促排卵治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料收集 收集2013年6月—2014年6月在吉林大学第二医院门诊行宫腔镜检查的经过促排卵治疗的不孕患者76例，年龄25～46岁，平均年龄 （33.67±4.58）岁。76例患者均为在促排卵治疗的过程中，妇科超声提示子宫内膜异常回声，遂于门诊行宫腔镜检查的不孕患者。排除促排卵治疗前妇科超声已提示子宫内膜异常回声的患者。统计患者的不孕类型、不孕年限、促排卵治疗的周期数以及促排卵治疗中是否应用过GnRHa。所有患者均无宫腔镜检查的禁忌证。

1.2 研究方法 先研究不孕类型、不孕年限与子宫内膜息肉发生的关系，再研究促排卵治疗周期数以及GnRHa与子宫内膜息肉发生的关系。后两者按照治疗周期数由短到长、是否应用过GnRHa分组进行研究。子宫内膜息肉均经病理检查确诊。

1.3 统计学分析 采用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析。患者年龄、不孕年限、促排卵治疗周期数以表示，组间比较采用t检验；不同分组条件下发生子宫内膜息肉的人数与未发生子宫内膜息肉的人数比较采用χ2检验或校正的χ2检验。

2 结 果

2.1 不同不孕类型患者子宫内膜息肉发生率 对61例原发性不孕患者的统计结果显示：息肉发生率为34.4%；而对21例继发性不孕患者的统计结果显示：息肉发生率为26.7%。虽然原发不孕组患者子宫内膜息肉发生率高于继发不孕组，但2组间的卡方分析结果显示：2组患者息肉发生率比较差异无统计学意义，所以排除不孕类型作为子宫内膜息肉发生的影响因素 （χ2＝0.071，P＝0.790）。见表1。

表1 不孕类型与子宫内膜息肉发生的相关性Tab.1 Corelation between types of infertility and endometrial polyps ［n（η／%）］

2.2 不同不孕年限患者子宫内膜息肉发生率76例做过促排卵治疗的不孕患者不孕年限1～17年，平均 （5.81±3.06）年。按照年限长短与子宫内膜息肉情况进行分析，结果显示：10例不孕年限≤2年组患者息肉发生率为50.0%，高于不孕年限为3～5年组 （31.8%）和不孕年限≥6年组 （29.5%）。卡方分析结果显示：不同不孕年限组患者进行促排卵治疗后子宫内膜息肉发生率比较差异无统计学意义 （χ2＝1.561，P＝0.458）。所以亦排除不孕年限作为子宫内膜息肉发生的影响因素。见表2。

2.3 不同促排卵治疗周期数患者子宫内膜息肉发生率 76例促排卵治疗患者中，促排卵治疗周期数为1～7个，平均 （1.96±1.41）个，其中做过1～2个促排卵治疗周期的患者55例，而做过3个以上促排卵治疗周期的患者21例。1个促排卵治疗周期定义为患者从卵泡期开始使用促排卵药物到使用绒促性素诱发排卵为止。按照不同促排卵治疗周期数与子宫内膜息肉的发生进行分析，结果显示：做过3个以上促排卵治疗周期和做过1～2个促排卵治疗周期的不孕患者，其子宫内膜息肉发生率比较差异有统计学意义 （χ2＝ 4.992，P＝0.025），且做过3个以上促排卵治疗周期的患者息肉发生率 （52.4%）明显高于做过1～2个促排卵治疗周期患者 （25.5%）。见表3。

表2 不孕年限与子宫内膜息肉的关系Tab.2 Relationship between duration of infertility and endometrial polyps ［n（η／%）］

表3 促排卵治疗周期与子宫内膜息肉发生关系Tab.3 Relationship between cycles of ovulation induction treatment and endometrial polyps ［n（η／%）］

2.4 促排卵治疗过程中GnRHa与子宫内膜息肉发生率的关系 促排卵治疗患者中用过GnRHa者子宫内膜息肉发生率 （16.0%）明显低于未用过GnRHa者 （65.4%），2组比较差异有统计学意义（χ2＝18.899，P＝0.000）。见表4。

表4 GnRHa与子宫内膜息肉发生的关系Tab.4 Relationship between GnRHa and endometrial polyps ［n（η／%）］

3 讨 论

子宫内膜息肉是子宫内膜的良性结节性隆起，形成于子宫内膜的腺体和间质，伴有纤维化厚壁血管，其形成与雌孕激素及其位于内膜上受体之间的平衡、内膜细胞基因改变等因素有关［4］。子宫内膜息肉为激素依赖性疾病［2－3］。近期研究［5］显示：子宫内膜息肉的发生与雌激素受体的高表达以及孕激素受体的低表达相关。促排卵药主要作用于下丘脑－垂体－卵巢轴。本研究结果显示：在促排卵治疗的不孕患者中，发生子宫内膜息肉组与未发生子宫内膜息肉组比较，不孕类型以及不孕年限比较差异均无统计学意义。无论是原发不孕或继发不孕，无论不孕的年限长或短，在应用了促排卵治疗后，子宫内膜息肉的发生主要受所接受的促排卵治疗所影响。结果显示：在接受促排卵治疗患者中，不孕类型、不孕年限均可以作为子宫内膜息肉发生的排除性因素。

而促排卵治疗的周期数与子宫内膜息肉的发生有相关关系，随着促排治疗周期数的增加，其子宫内膜息肉发生率升高。Faber等［6］认为：增加促性腺激素 （gonadotropin，Gn）的用量能提高雌二醇（estradiol，E2）峰值水平。促排卵治疗周期数越多，Gn总用量就越大，子宫内膜暴露在高雌激素环境的时间越长，子宫内膜息肉发生的机会就越大，符合子宫内膜息肉发生与雌激素受体高表达有关 的 机 制。 研 究［7］显 示： 应 用 克 罗 米 芬（clomiphene citrate，CC）促排卵周期，于黄体期行宫内膜活检，发现宫内膜孕激素受体（progesterone receptor，PR）明显低于自然周期者。所以本文作者推测促排卵治疗周期数的增多，使子宫内膜孕激素受体低表达的机会增大，从而子宫内膜息肉发生的几率增加，符合子宫内膜息肉的发生与孕激素受体低表达的机制。

本研究结果显示：在促排卵治疗患者中，应用过GnRHa的患者子宫内膜息肉发生率明显低于未应用GnRHa者。可见GnRHa对子宫内膜息肉的发生具有抑制作用。一方面，本研究结果显示：在这些应用促排卵治疗的患者中，应用过GnRHa的患者多为经过1～2个促排卵治疗周期者，由于周期数较少，子宫内膜暴露在高雌激素环境的时间短，故内膜息肉发生率低。另一方面，GnRHa在垂体水平与其相应受体亲合力较GnRHa高100～200倍，结合形成的激素受体复合物具有生物活性，能够刺激垂体Gn急剧释放［8］，持续应用后产生降调节作用［9］，即持续应用GnRHa后，通过降调节作用，使体内雌激素水平下降，进而使子宫内膜息肉发生率降低。

Raga等［10］于1998年通过体外实验报道：促性腺激素释放激素受体 （gonadotropin releasing hormone receptor，GnRH－R）mRNA 在生育年龄女性整个月经周期的子宫内膜上均有表达。岳瑛等［11］在研究GnRH－R mRNA在正常子宫内膜及子宫内膜腺癌组织中的表达时发现：子宫内膜腺癌组织中GnRH－R mRNA表达率为40%，高于增生期及分泌期正常子宫内膜组织 （17%）。GnRH－R在异常增生的子宫内膜和内膜癌中的高表达有望使其成为临床诊断指标和治疗的靶点［12］。研究［13］显示：GnRH在主要发挥间接抑制肿瘤作用的同时还可直接抑制肿瘤，且癌细胞表面GnRH－R增加的事实对本研究有一定的提示作用。有研究［14］显示：GnRH－R在正常子宫内膜组织中有表达，且GnRH核酸水平及蛋白水平的表达亦存在于子宫内膜的局部，说明GnRH除了主要作用于脑垂体的GnRH－R外，还直接作用于子宫内膜的GnRH－R，能够通过自分泌或旁分泌作用调节子宫内膜功能。GnRH－R是否在子宫内膜息肉组织中表达，暂无文献报道。本文作者推测：GnRHa能够抑制子宫内膜息肉的生长，其机制可能在于子宫内膜上本来就有GnRH－R的表达，在子宫内膜发生息肉样改变后，其细胞表面GnRH－R增加，从而应用GnRHa后，能够作用于其细胞表面增多的GnRH－R，进而抑制息肉的生长。GnRHa与子宫内膜的GnRH－R结合可直接抑制子宫内膜的息肉发生。Batzer等［15］亦认为：GnRHa可治疗子宫内膜异位症 （endometriosis，EMS），分析其作用机制，一方面为GnRHa对下丘脑－垂体卵巢轴的降调节作用；另一方面，GnRHa也可能对内膜异位病灶细胞的生长产生直接的抑制作用。EMS与子宫内膜息肉均为雌激素敏感性疾病，因而有部分共同的发病机制，由此本文作者推测：GnRH类似物对息肉的抑制作用机制与对EMS的作用类似。本研究结果显示：在促排卵治疗的不孕症患者中，促排卵治疗周期数的增加是子宫内膜息肉发生的相关危险因素，而GnRHa有抑制子宫内膜息肉发生的作用，其具体机制还有待进一步大样本多中心的前瞻性研究。

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