氘代阿戈美拉汀的合成

梁大伟，王悦秋，章 斌，王艳艳

（1.雅安职业技术学院 药学检验系，四川 雅安 625000；2.江苏联合职业技术学院 连云港中医药分院 中医药系，江苏 连云港 222007）

阿戈美拉汀，化学名称为N-［2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基］乙酰胺，是法国Servier公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，于2009年2月19日经EMA（European Medicines Agency）批准于欧盟上市，用于治疗重度抑郁症，疗效明显，并能有效改善睡眠参数和保持性功能.药理研究表明阿戈美拉汀直接参与调节位于下丘脑的视交叉上核（SCN）的活动，激动褪黑激素MT1和MT2受体，同时拮抗位于额叶皮质的5-HT2C受体，校正昼夜节律，使节律重建，表现出抗抑郁作用［1］.临床评价发现其对重度抑郁症（MDD）的疗效显著（25～50mg），但与安慰剂相比未见差异［2］.

稳定同位素由于无放射性，物性相对稳定，将其标记到药物中，可运用气质联用（GC-MS）或液质联用（LC-MS）进行检测，具有较高的灵敏性［3］.近年来，稳定同位素标记药物被广泛的应用于药代动力学的研究中，为了进一步开展对阿戈美拉汀的药代动力学研究，本文作者拟合成稳定同位素氘标记的阿戈美拉汀（1）.

阿戈美拉汀的合成方法较多：1）以7-甲氧基-1-四氢萘酮为原料，由于已经存在基本母核，只需在其羰基位引入氨基侧链，如采用雷福尔马茨基反应策略［4-6］；2）以2-（7-甲氧基萘-1-基）乙醇为原料，采用常规方法将分子中的羟基转变为氨基，然后酰化即可得到目标化合物［7］；3）以7-甲氧基-1-萘酚为原料，先与三氟甲磺酸酐成酯，然后丙烯酰胺在醋酸铅催化下增长碳链并得到氨基取代中间体，最后经过还原、酰化得到目标化合物［8］；4）以3-甲氧基苊醌为原料，在有机碱作用下开环得到乙基胺侧链，进一步将侧链中羰基还原、乙酰化得到目标化合物［9］；5）以1-氨基-7-萘酚为原料，将氨基重氮化、碘代、罗森蒙德-冯布劳恩反应引入醛基取代，然后在碱性条件下与硝基甲烷缩合延长碳链，最后经过还原、乙酰化反应得到目标化合物［10］；6）以β-萘酚为原料，通过傅克酰基化、维尔格罗特-金德勒反应引入8位侧链［11］.鉴于上述合成路线存在的缺点与不足，以及氘代位置引入的需求，本文作者对氘代阿戈美拉汀的合成进行了改进.如图1所示，以苯酚为原料，经过氘代碘甲烷成醚、傅克酰基化、羰基还原、分子内傅克酰基化成环、克脑文盖尔缩合、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ）氧化芳构化、还原及氘代乙酰化反应得到目标化合物.该合成路线简洁、原料易得、反应条件易于控制.

图1 氘代阿戈美拉汀（1）的合成Fig.1 Synthesis of agomelatine-d6（1）

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Thomas-Hoover型熔点仪，温度计未加校正；核磁采用Bruker ARX-400型核磁共振仪测定，TMS为内标；质谱采用Agilent-6120GC/MS质谱仪测定，ESI源；高效液相色谱采用Agilent 1200 HPLC液相色谱仪测定（Zorbax Eclipse XDB-C18 column，5μm，4.6mm×250mm）.氘代碘甲烷（CD3I）与氘代醋酸酐（（CD3CO）2O）购于Sigma-Aldrich试剂公司，纯度与氘代丰度都大于99%，其他原料购于国药化学试剂有限公司，分析纯；常规溶剂为分析纯，未经过进一步处理，直接使用.

1.2 合成步骤

1.2.1 氘代苯甲醚-d3（2）的合成

将50%的氢化钠（7.2g，0.15mol）溶于80 mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温下，向其中缓慢加入苯酚（14.1g，0.15mol），约30min加完，继续搅拌30min；然后向上述溶液中一次性加入氘代碘甲烷（12.1mL，0.19mol），反应液继续在室温下搅拌反应3h，最后倒入水中淬灭反应；乙酸乙酯萃取（3×20mL），合并有机相，依次用适量10%氢氧化钠溶液洗涤两次，水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到14.3g的氘代苯甲醚-d3（2），收率为85%，b.p.：153～155℃（与文献值［12］一致）.

1.2.2 氘代4-（4-甲氧基）苯基-4-羰基丁酸-d3（3）的合成

将化合物2（12.2g，0.11mol）与丁二酸酐（15.0g，0.15mol）加入到250mL的反应瓶中，置于冰浴中搅拌，再分批加入三氯化铝（40.0g，0.30 mol），加毕，室温下搅拌反应1h，然后升温至60℃继续搅拌反应5h.反应完毕后，将反应瓶置于冰浴下，缓慢加入2%稀盐酸溶液200mL淬灭反应，析出大量浅绿色固体，抽滤.将滤饼溶于10%氢氧化钠溶液中，用适量石油醚洗涤三次.水溶液用5%稀盐酸调pH＝2左右，即可析出大量白色固体，抽滤，干燥得24.7g白色粉末状固体氘代4-（4-甲氧基）苯基-4-羰基丁酸-d3（3），收率为73.7%，m.p.：146～147℃（文献值［13］：146℃）.

1.2.3 氘代4-（4-甲氧基）苯基丁酸-d3（4）的合成

将化合物3（20.8g，0.10mol）、80%水合肼（16mL）与氢氧化钠（20.0g，0.5mol）溶于100 mL的一缩二乙二醇中，升温至110℃搅拌反应1 h，然后继续升温至175℃，常压蒸馏除水，待无水分蒸出时，反应完毕.将反应液降至室温，然后将反应液倒入适量碎冰中，用5%稀盐酸调水溶液的pH＝2左右，析出大量固体，抽滤，干燥得18.0g白色固体粉末氘代4-（4-甲氧基）苯基丁酸-d3（4），收率为91.2%，m.p.：60～61℃（文献值［13］：60.5～61.5℃）.

1.2.4 氘代7-甲氧基-1-四氢萘酮-d3（5）的合成

将五氧化二磷（228.0g，1.6mol）和磷酸（112 mL，85%）加入到1 000mL反应瓶中，升温至90℃搅拌反应5h，然后将溶于40mL CH2Cl2的化合物4（15.5g，0.08mol）滴加到上述反应瓶中，约30 min滴加完毕，并于80℃搅拌反应2h.反应完毕，向反应瓶中加入适量冰水淬灭反应液，用乙醚（3×30mL）萃取，合并醚层，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得到12.5g淡黄色固体氘代7-甲氧基-1-四氢萘酮-d3（5），收率为92.3%，m.p.：61℃（文献值［13］：61℃），纯 度 为99.73%（HPLC），ESI-MS（m/z）：180.1（M＋H）＋，1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：2.13（2H，m，CH2），2.65（2H，t，J＝6.0Hz，CH2），2.91（2H，t，J＝6.0Hz，CH2），7.07（1H，dd，J＝2.8，8.4Hz，Ar-H），7.15（1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H），7.50（1H，d，J＝2.8 Hz，Ar-H）.

1.2.5 氘代7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基乙腈-d3（6）的合成

将化合物5（8.8g，0.05mol）、氰基乙酸（6.4 g，75mmol）、苄胺（1.4g，13mmol）与庚酸（1.7 g，13mmol）溶于150mL的甲苯，回流分水约24 h，TLC检测至原料消失.反应完毕，冷却至室温，反应液依次用2mol/L的氢氧化钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得9.4g油状氘代7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基乙腈-d3（6），冷冻过夜，固化，m.p.：48～49℃（文献值［6］为48～50℃），收率为94%.ESI-MS（m/z）：203.1（M＋H）＋，1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：2.31～2.36（2H，m，CH2），2.72（2H，t，J＝8.0Hz，CH2），3.46（2H，d，J＝1.6Hz，CH2），6.28～6.30（1H，m，Ar-H），6.66～6.67（1H，m，Ar-H），6.73～6.76（1H，m，Ar-H），7.08～7.10（1H，m，Ar-H）.

1.2.6 7-甲氧基-1-萘基乙腈-d3（7）的合成

将2，3-二 氯-5，6-二 氰 基-1，4-苯 醌（DDQ）（7.6g，33.3mmol）溶于70mL的二氯甲烷，室温下向其中滴加溶于30mL二氯甲烷的化合物6（6.23g，30mmol），约30min滴加完毕，继续在室温下搅拌反应1h.反应完毕，过滤，紫黑色滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，分出有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得黄色固体粗品，乙醇-水（5∶3，体积比）重结晶得5.7g白色针晶体7-甲氧基-1-萘基乙腈-d3（7），收率为96%，m.p.：82～83℃（文献值［13］：83℃），纯度为99.97%（HPLC），ESI-MS（m/z）：201.1（M＋H）＋，1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：4.05（2H，s，CH2），7.06～7.07（1H，m，Ar-H），7.23～7.22（1H，m，Ar-H），7.32～7.36（1H，m，Ar-H），7.79～7.81（2H，m，Ar-H）.

1.2.7 氘代阿戈美拉汀-d6（1）的合成

将四氢铝锂（1.1g，0.03mol）溶于50mL的无水四氢呋喃溶液，置于冰浴下，向其中滴加溶于20mL的无水四氢呋喃的三氯化铝（4.0g，0.03 mol），约20min滴加完毕，继续搅拌10min，得白色浑浊液；然后继续在冰浴条件下，向上述浑浊液中滴加溶于20mL无水四氢呋喃的化合物7（3.0g，15 mmol），约30min滴加完毕，室温下继续搅拌反应1 h.反应完毕，置于冰浴下，加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液（2.1g），室温搅拌30min，抽滤，滤液用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得2.8g淡黄色油状粗品8，无需纯化，直接应用于下一步反应.

将上述淡黄色油状物8（2.8g，13.7mmol）溶于50mL干燥的二氯甲烷溶液，加入三乙胺（0.25 g，17.5mmol），冰浴下加入氘代醋酸酐（2.2g，20.4mmol），常温下继续搅拌反应约2h，TLC监测.待反应完毕后，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，得白色固体粗品，进一步用乙醇-水（3∶5，体积比）重结晶，最终得3.1g针状结晶氘代阿戈美拉汀-d6（1），收率为94.2%，m.p.：108～109℃（文献值［6］：108℃），纯度为99.97%（HPLC），同位素丰度＞98%，ESI-MS（m/z）：250.1（M＋H）＋，1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：3.22～3.28（2H，m，CH2），3.60～3.60（2H，m，CH2），7.13～7.15（1H，m，Ar-H），7.26～7.30（2H，m，Ar-H），7.47～4.49（1H，m，Ar-H），7.69～7.00（1H，m，Ar-H），7.73～7.79（1H，m，Ar-H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）δ：23.4，33.2，40.5，55.7，102.3，118.3，123.7，126.2，127.5，129.2，130.2，133.3，133.6，157.7，170.4.

2 结果与讨论

2.1 催化剂种类对合成化合物6的影响

如表1所示，采用苄胺与庚酸催化时，可以有很好的收率且杂质较少，且原料可以反应完全，并无需纯化，直接用于下一步反应.采用单一的吡啶、哌啶或醋酸铵催化，反应几乎不发生.此外，实验中也观察到这几个单一催化剂催化时反应没有水带出，但可回收原料.采用吡啶与醋酸铵或哌啶与醋酸铵混合催化反应，反应时间较长，收率很低，杂质较多，原料很难反应完全.

表1 催化剂种类对合成化合物6的影响Table 1 Effect of catalysts on the synthesis of compound 6

2.2 还原剂种类对化合物7中氰基还原氨化的影响

常用的氰基还原氨化方法有四氢铝锂和三氯化铝混合物还原［1］、氢化铝锂直接还原［14］、硼氢化钠在三氯化铝存在下还原［15］、硼氢化钠在六水合氯化钴的催化下还原［16］.本文作者考察了多种催化剂对氰基还原氨化的还原效果.如表2所示，采用四氢铝锂与三氯化铝混合物的还原效果较好，收率较高，反应时间较短，得到的产物可以直接用于下一步的乙酰化，无需纯化.

表2 还原剂种类对化合物7中氰基还原氨化的影响Table 2 Effect of reductants on the reduction of cyano group in compound 7

3 结论

以苯酚为起始原料，与氘代碘甲烷反应得到氘代甲基标记的苯甲醚，进一步经过傅克酰基化、克脑文盖尔缩合、芳构化、还原及氘代乙酰化反应得到最终目标化合物氘代标记的阿戈美拉汀-d6（1）.该合成路线简洁，原料易得、反应条件易于控制，总收率为15.2%，化学纯度为99.97%，氘代丰度大于98%，可满足进一步对阿戈美拉汀的药代动力学研究.

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