载药聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯水凝胶膜的制备及性能

杨 菲，刘 波，罗仲宽，周 莉，梁汉秋，李 明

（深圳大学 化学与化工学院，广东 深圳 518060）

水凝胶膜［1-2］具有吸水量高、溶胀快、柔软、弹性佳、机械性能优异等特点，及易于细胞的生长和繁殖，对周围组织的摩擦和机械作用损伤力低等优良的生物学性能，作为人工软骨膜替代材料，可在修复形状复杂缺损以及微创治疗等方面发挥作用［3］.聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯（PHEMA）水凝胶是一类性能优异的水凝胶，可用于人工软骨膜替代材料［4-5］.但目前还存在软骨膜替代物材料吸收水分的能力较弱，不能够提供有效的湿润环境；力学性能较差，不能承受住关节之间的压力；表面光滑，表面和内部的自由空间较少，材料生物相容性差及抗炎性差等问题［6］.

药物缓释系统就是将药物或其他生物活性物质和载体材料结合在一起，使药物通过扩散等方式在一定时间内，以一定的速率递送到目标部位，从而调节药物的代谢动力学、药效和毒性等［7］.与传统药物制剂相比，药物缓释系统可以有效地提高药物的稳定性，长时间维持稳定有效的血药浓度，从而减少给药次数，减轻药物的毒副作用［8-10］.

在软骨修复材料中载入抗炎药，使其随着凝胶膜的吸水膨胀而释放出来.与全身给药方式相比，载药膜植入体内可提高局部血药浓度，避免首过效应，提高生物利用度，可有效缓解可能发生的骨膜炎症，减轻创口疼痛［11-12］.硫酸新霉素是一种抗炎药物，国内软骨材料中加入此种药物的研究比较少，本文作者以（NH4）2S2O8为引发剂，N-N′-亚甲基双丙烯酰胺（MBA）为交联剂，十二烷基硫酸钠（SDS）为制孔剂，制备多孔结构的聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯水凝胶膜，通过增加水凝胶的孔隙率增强其含水率及吸附能力，并尝试将硫酸新霉素药物导入水凝胶中，通过局部缓释药物来防止和避免局部炎症反应的发生.实验通过改变水凝胶膜的溶剂与单体的配比、交联剂和制孔剂的量等制备不同性质的水凝胶膜，并通过含水率、拉力测试和水凝胶释药测试来研究水凝胶的性能特点和载药缓释和控释的能力.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

硫酸新霉素（Potency＞650U/mg，上海生工生物工程技术服务有限公司）、甲基丙烯酸-2-羟乙酯（HEMA）、过硫酸铵、十二烷基硫酸钠（SDS）、NN′-亚甲基双丙烯酰胺（MBA）、荧光胺均为市售分析纯试剂.扫描电镜（S-3400N），日本日立公司；微机控制电子万能试验机（CMT4304（0.5级）），深圳市新三思材料检测有限公司；荧光光谱仪（F-7000），日本日立公司.

1.2 PHEMA水凝胶的制备

1.2.1 空白水凝胶的制备

1）称取15mL HEMA、45mL去离子水和0.15g过硫酸钠放入150mL锥形瓶中，准备同样的4份混合液.向4份混合液中分别加入MBA 0.15、0.30、0.45、0.60g，待混合液搅拌均匀溶解后，将4份混合液分别放到4个60℃的恒温加热磁力搅拌器中进行预聚反应.

2）预聚反应60min左右，混合液开始变粘稠后，立即向含MBA的4份混合液中分别加入SDS 0.60g，继续搅拌反应2min，SDS完全溶解后，立即把混合液倒入预先准备好的玻璃模具中，密封，放入70℃鼓风干燥箱中进行聚合反应，10h后取出反应好的水凝胶，用去离子水冲洗干净其表面杂质，再用去离子水浸泡72h，每24h换一次水.把水凝胶剪成数块（20mm×20mm），放入60℃鼓风干燥箱中干燥48h.取出水凝胶，备用.

1.2.2 载药水凝胶膜的制备

1）2.0 g/L硫酸新霉素溶液的配制：称取1.0g硫酸新霉素加入100mL烧杯中，加入超纯水，搅拌使其溶解，转入500mL容量瓶中，定容.

2）取所制得的20mm×20mm干燥水凝胶膜一块，放入装有50mL 2.0g/L硫酸新霉素溶液的150mL锥形瓶中，48h后取出水凝胶，放入50℃鼓风干燥箱中烘干备用.

2 结果与讨论

实验通过改变溶剂与单体的配比、交联剂和制孔剂的量来制备不同的水凝胶膜，并运用电镜扫描、含水率、电子拉力机等对不同水凝胶膜的性能进行表征，结果表明当单体甲基丙烯酸羟乙酯与水的比例为1∶3，引发剂（NH4）2S2O8含量为单体1%（w/V），SDS为4%（w/V），MBA为4%（w/V）时，水凝胶的含水率为42.84%，拉伸强度0.32MPa，具有较好的综合性能.

2.1 材料形貌变化

不同的SDS，MBA含量的水凝胶膜表面形貌如图1-4所示.

图1 没有添加SDS和MBA的水凝胶膜Fig.1 Hydrogel without SDS nor MBA

由图可知，没有添加SDS和MBA的水凝胶膜及只添加了MBA的水凝胶膜表面不光滑，且孔隙率较低.同时添加SDS和MBA的水凝胶膜，表面较光滑，孔隙率较高.只添加SDS的水凝胶膜孔隙率更高.说明致孔剂SDS有较好的致孔效果，在聚合物水凝胶膜形成过程中，使内部产生了部分气泡，这些气泡占据了水凝胶膜内部和表面的部分空间，当反应停止时，气泡破裂，则形成了具有较高孔隙率的水凝胶膜.

图2 只添加了MBA的水凝胶膜Fig.2 Hydrogel with MBA

图3 同时添加SDS和MBA的水凝胶膜Fig.3 Hydrogel with SDS and MBA

图4 只添加SDS的水凝胶膜Fig.4 Hydrogel with SDS

2.2 载药水凝胶膜缓释能力

不同MBA和SDS含量的水凝胶膜载药缓释能力如图5-7所示.

图5 不同SDS含量的载药水凝胶膜缓释曲线Fig.5 Controlled release curves of hydrogels in different additive amount of SDS

图6 不同MBA含量的载药水凝胶膜缓释曲线Fig.6 Controlled release curves of hydrogels in different additive amount of MBA

图7 不同MBA和SDS含量的水凝胶膜缓释曲线Fig.7 Controlled release curves of hydrogels in different additive amount of SDS and MBA

由图上可知，随着SDS添加量的增加，水凝胶膜的载药量也相应地增加；随着MBA添加量的增加，水凝胶膜的载药量相应地减少，聚合物碳链受到制约使其自由空间减少，导致表面更光滑，表面积减少，吸附和储存药物的能力也就随着下降.

实验结果表明无论有没有添加SDS和MBA，水凝胶膜的释药累积达峰时间相差不大，都在8h左右，都有较好的缓释能力，有助于延长药物的作用周期.

3 结论

单体甲基丙烯酸羟乙酯与水的比例为1∶3，引发剂（NH4）2S2O8含量为单体1%（质量体积分数），SDS为4%（质量体积分数），MBA为4%（质量体积分数）时，制得的水凝胶的含水率为42.84%，拉伸强度为0.32MPa，且具有较高的孔隙率，水凝胶的综合性能最佳.此水凝胶膜对硫酸新霉素有较好的缓释能力，药物累积达峰时间为8.17h，与传统给药4h内达到最高浓度相比有效地延长了药物的作用周期.因此，载药聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯水凝胶膜有望用于软骨修复材料，通过局部缓释药物来防止和避免局部炎症反应的发生.

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