超声介入华蟾素联合肝动脉化疗栓塞治疗门静脉癌栓

冀建峰，邓晓莉，肖秋金，郭 佳

（1．解放军第94医院特诊科，江西南昌330002；2．第二军医大学东方肝胆外科医院超声科，上海200438）

・现代医学研究・

超声介入华蟾素联合肝动脉化疗栓塞治疗门静脉癌栓

冀建峰1，邓晓莉1，肖秋金1，郭 佳2

（1．解放军第94医院特诊科，江西南昌330002；2．第二军医大学东方肝胆外科医院超声科，上海200438）

目的 探讨超声介入华蟾素联合肝动脉化疗栓塞（TACE）对门静脉癌栓的临床疗效。方法 47例肝癌伴门静脉癌栓患者随机分为2组，治疗组25例，采用超声介入华蟾素联合TACE治疗；对照组22例，单纯接受TACE治疗。观察患者治疗前后癌栓大小、生活质量、外周血实验室指标的变化，治疗后随访6～24个月，统计生存率。结果 治疗组治疗后总有效率为76.0%，优于对照组45.5%；治疗组1、2年生存率分别为60.0%、36.0% ，高于对照组的27.3%、9.1%；治疗组在改善生活质量方面明显优于对照组；治疗后治疗组外周血白细胞（WBC）、CD3＋、CD4＋、CD4／CD8、NK均高于对照组 ，而血清总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）均低于对照组。结论 超声介入华蟾素联合TACE治疗门静脉癌栓可以起到抑制癌栓生长、延长生存期、提高生活质量、改善肝功能和免疫状态的作用。

超声介入；华蟾素；化学栓塞；门静脉癌栓

原发性肝癌是常见的消化道肿瘤之一，门静脉癌栓的形成是晚期肝癌的生物学标志，预后较差。对于不能手术的肝癌合并门静脉癌栓患者，肝动脉化疗栓塞（TACE）是主要的治疗方法，其疗效已得到肯定，超声介入治疗门静脉癌栓可以直接杀灭肿瘤细胞，具有创伤小、并发症低的特点。本研究采用超声介入华蟾素联合TACE治疗，探讨2种治疗手段的联合运用对门静脉癌栓的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取解放军94医院及第二军医大学东方肝胆外科医院2009年10月—2011年12月肝癌并门静脉癌栓患者47例为研究对象，其中男36例，女11例；年龄47～76岁，平均62.3岁；癌栓长径2.1～8.6 cm，平均（4.3±1.4）cm。肝内均有原发病灶，并已得到有效治疗；全部病例乙型肝炎表面抗原均为阳性，均合并有不同程度的肝硬化，所有病例均符合2009年原发性肝癌规范化诊治专家共识中制定的临床诊断标准［1］。患者随机分为2组：对照组22例，单纯接受TACE治疗；治疗组25例，接受TACE和华蟾素介入的联合治疗。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗组 治疗组行超声介入华蟾素注射液（安徽金蟾生化股份有限公司）联合TACE治疗，TACE治疗2周后，在超声引导下，将穿刺针经皮肝穿刺进入门静脉癌栓内，拔出针芯，缓慢注入华蟾素注射液，注射过程可见高回声的流线团在癌栓内逐渐弥散，直至完全覆盖整个癌栓体，如癌栓体范围较大，可以再重新择点穿刺注射。每周1～2次，连续4～5周。

1.2.2 对照组 常规采用Seldinger法，经皮股动脉穿刺插管，根据肿瘤所在部位将导管超选择至肝固有动脉或肝左、右动脉后，先注入超液化碘油8～15 mL与顺铂80 mg、5-氟尿嘧啶750 mg、多柔比星60 mg的混悬液，最后以明胶海绵颗粒栓塞，根据肿瘤情况，一般重复进行2～3次TACE治疗。

1.3 评价指标

1.3.1 近期疗效 治疗前和治疗后1个月超声测量门静脉癌栓的大小，按照WHO制定的实体瘤近期疗效标准评价治疗前后变化。完全缓解（CR）：肿瘤消失并持续1个月以上；部分缓解（PR）：肿瘤2个最大垂直直径乘积缩小≥50%，并且持续1个月以上；稳定（NC）：肿瘤2个最大垂直直径乘积缩小＜50%，增大≤25% ，并且持续1个月以上；4）恶化（PD）：肿瘤2个最大垂直直径乘积增大＞25%，或有新的病灶出现［2］。治疗有效率＝（CR数＋PR数）／患者总数× 100%。

1.3.2 远期疗效 从治疗首日开始计算生存期，每3个月随访1次，随访2年，评估2组的远期疗效。

1.3.3 生活质量评价 根据治疗前后Karuafsky计分分值的变化评定疗效：分为提高、稳定、降低3级。提高：治疗后K氏计分上升20分以上；稳定：治疗后K氏计分无变化或上升、下降10分以内；降低：治疗后K氏计分下降20分以上［3］。

1.3.4 实验室指标 观察2组治疗前后白细胞（WBC）、血清总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）指标的变化情况。治疗后4周检测2组外周血T细胞亚群及自然杀伤细胞（NK细胞）活性。

1.4 统计学方法 运用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，计量资料比较应用 t检验，计数资料比较应用χ2检验。

2 结果

2.1 2组近期疗效结果比较 见表1。

表1 2组近期疗效结果比较 例

2.2 2组远期疗效结果比较 随访至2013年12月，治疗组6个月、1、2年生存率分别为72%、60%、36% ，对照组分别为68.2%、27.3%、9.1% ，2组6个月生存率比较无统计学意义（P＞0.05），而1、2年生存率治疗组高于对照组（P＜0.05）。

2.3 2组治疗后生存质量比较 见表2。

表2 2组治疗后生存质量比较 例

2.4 2组治疗前后WBC、TBIL、ALT变化比较 见表3。

表3 2组治疗前后WBC、TBIL、ALT变化比较（±s）

表3 2组治疗前后WBC、TBIL、ALT变化比较（±s）

注：与对照组比较 ，＃P＜0．05

治疗后WBC／（×109） 5.2±2.1 4．7±2．4＃ 5．4±2．9 3.2±1．9 TBIL／（μmol／L） 19.1±7.2 26．7±8.1＃ 18．6±6．9 35．5±10．4 ALT／（U／L） 47.3±19．8 52.3±23．6＃ 46．9±22.3 66项 目 治疗组（n＝25） 对照组（n＝22）治疗前 治疗后 治疗前．9±25．6

2.5 2组治疗后T细胞亚群及NK细胞比较 见表4。

表4 2组治疗后T细胞亚群及NK细胞比较（±s）

表4 2组治疗后T细胞亚群及NK细胞比较（±s）

注：与对照组比较 ，＃＃P＜0．01

组 别例数 CD＋3／% CD＋4／% CD4／CD8 NK ／%治疗组 25 43．98±6.2＃＃34．27±4．8＃＃1．53±0．23＃＃32．73±4．6＃＃对照组 22 36．41±5．6 28．49±3．6 1．18±0．21 25．63±4．7

3 讨论

肝癌合并门静脉癌栓的治疗是目前临床上的一个难点，传统的外科手术、全身化疗及外放疗等手段治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓，疗效均不理想［4］。TACE作为一种微创介入方法，治疗门静脉癌栓的效果已得到广泛的肯定。经皮肝动脉栓塞注入药物，可以提高药物局部浓度，阻断肿瘤动脉血供，不仅可以引起瘤体的坏死，还可以使门静脉癌栓坏死。但由于侧支循环及门脉血供等因素，单纯TACE治疗效果仍欠理想［5］，难以完全栓塞肿瘤、控制癌栓。因此对于合并门静脉癌栓的原发性肝癌应采取综合治疗方法以进一步提高疗效［6］。超声介入治疗肝癌伴门静脉癌栓是近年发展的新技术，该方法在超声引导下直接穿刺门静脉，具有操作简单，准确性高，创伤小的优点，并可以根据癌栓的实际情况，多点多方位穿刺注射，能实时的评估药物覆盖范围。国内外应用较多的是超声引导经皮肝穿刺注射无水乙醇治疗门静脉癌栓，张秀娟等［7］对90例肝癌伴不同类型门静脉癌栓患者行超声介入无水乙醇治疗，认为该疗法治疗门静脉癌栓安全有效，可明显延长分型较低癌栓患者的生存时间。但是本方法主要的不良反应是无水乙醇的刺激引起部分患者有较明显疼痛，对大量腹水、凝血功能不佳者应慎用，且无水乙醇不能完全弥散至整个癌栓，影响治疗效果。

华蟾素注射液是中华大蟾蜍阴干全皮经提取而制成的一种注射用灭菌水溶性制剂，具有清热、解毒、消肿、止痛等疗效［8］。药理学研究［9］表明，华蟾素通过抑制癌细胞DNA和RNA的合成，阻碍细胞的分裂繁殖，抑制癌细胞生长，诱导癌细胞凋亡，参与对癌细胞的直接杀伤，提高机体免疫力，具有良好的抗癌作用。有研究［10］表明，门静脉癌栓的血液供应与肝细胞癌类似，是由肝动脉和门静脉双重供血，在超声引导下经皮门静脉穿刺注射华蟾素可以直接准确的作用于门静脉癌栓，让肿瘤充分暴露于高浓度的药物中，使肿瘤细胞变性坏死。因此，经皮经肝门静脉穿刺注入华蟾素联合TACE疗法可以经癌栓的2条供血途径杀灭肿瘤细胞 ，起到协同叠加作用 ，对门静脉癌栓具有较好的疗效，也是门静脉癌栓的理想治疗方法。

TACE被认为是肝癌伴门静脉癌栓治疗中有效的微创方法，但其不良反应较大，往往损害肝功能、降低机体免疫力、加重患者的临床症状、影响患者的生活质量［11-13］。同时门静脉癌栓多发生于中晚期肝癌 ，大部分患者伴有不同程度的肝硬化，肝功能及全身状况较差，TACE治疗更加影响了患者生存质量，因此发挥中药低毒和护肝的优势具有较大的现实意义。在本研究中，笔者发现治疗组中患者的WBC、TBIL及ALT均优于对照组，可见华蟾素中药介入可以保护TACE后受损的肝功能，缓解化疗药物对造血系统的抑制，从而改善患者的生存质量。同时基础实验研究［14-15］也发现华蟾素有促进体液和细胞免疫作用 ，能提高淋巴细胞比率，增加T淋巴细胞活性，并能减轻化疗引起的呕吐、恶心等消化道反应。本研究治疗组中的T细胞亚群及NK细胞均高于对照组，证实华蟾素介入治疗门静脉癌栓可以提高机体的免疫能力 ，增强杀灭肿瘤细胞的效果。

总之，目前各种单一疗法对门静脉癌栓的治疗效果也十分有限，总体预后仍处于较低水平，因此门静脉癌栓的治疗趋向于积极的综合治疗。超声介入华蟾素联合TACE治疗门静脉癌栓可以起到抑制癌栓生长、延长生存期、提高生活质量、改善肝功能和免疫状态的作用，2种疗法协同作用，既增加了癌栓治疗效果，同时还减轻了TACE对患者造成的不良反应。

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Percutaneous Cinobufotalin Injection under Ultrasonography Combined with Transcatheter Arterial Chemoembolization on Treating Portal Vein Tumor Thrombus

JI Jianfeng1，DENG Xiaoli1，XIAO Qiujin1，GUO Jia2
（1．Department of Specific Diagnosis，the 94th Hospital of Chinese People’s Liberation Army，Nanchang 330002，China；2．Department of Ultrasonography，Second Military Medical University Affiliated Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital，Shanghai 200438，China）

Objective To evaluate the clinical effect of percutaneous cinobufotalin injection under ultrasonography combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE）treatment of portal vein tumor thrombus．Methods The 47 patients with primary hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis were randomly divided into two groups．In the treatment，25 patients received percutaneous cinobufotalin injection under ultrasonography after TACE；and 22 patients in the control group were treated with TACE simply．The size of tumor thrombus，quality of life and peripheral blood index of laboratory were observed before and after treatment．The follow-up lasted 6 to 24 months，and the survival rate was calculated．Results

ultrasound intervention；cinobufotalin；chemoembolization；portal vein tumor thrombus

R256.4

A

2095-6258（2015）05-1059-04

10．13463／j．cnki．cczyy．2015．05．065

2015-02-12）

江西省卫生厅中医药科研基金课题（2013A044）。

冀建峰（1979-），男，硕士，主治医师，主要从事超声介入研究。

The effective rate in the treatment group was 76%，which was superior to the control group；The survival rate of 1 year and 2 year in the treatment group was 60% and 36%respectively，which was higher than that of the control group（27.3% and 9.1%）；The life quality of patients in the treatment were improved more significantly than those in the control group；The WBC，CD4／CD8，NK indicator of the treatment group were higher than those of the control group after treatment， the liver function such as TBIL and AIT were lower than those of the control group．Conclusion The treatment for portal veintumor thrombus with percutaneous cinobufotalin injection under ultrasonography combined with TACE can not only inhibit the proliferation of tumor thrombus and prolong the survival time，but also protect liver function and improve quality of life．