空间在大脑中的表征——2014年诺贝尔生理学或医学奖解读

郭超

·述评·

空间在大脑中的表征
——2014年诺贝尔生理学或医学奖解读

郭超

空间是世界的基本属性，空间的感知与导航是动物的基本能力，也是神经系统的重要功能。英国伦敦学院大学的约翰·奥基夫（John O'Keefe）与挪威科技大学的迈-布里特·莫泽（May-Britt Moser）和爱德华·莫泽（Edvard Moser）因发现大脑的“定位系统”获得2014年的诺贝尔生理学或医学奖［1］。三位科学家发现了大鼠海马体中存在位置细胞、网格细胞等支持空间定位的神经元，这些研究对理解大脑的认知机制有着重要的意义。

20 世纪60年代后期，人们发现脑内称为海马的结构受损后大鼠对环境变化的觉知以及在迷宫中导航等空间能力受到影响。1971年，奥基夫和约翰·多斯乔夫斯基（John Dostrovsky）通过对自由活动的大鼠的海马进行单神经元电生理记录，发现海马CA1区存在一类细胞，仅在大鼠位于测试平台的某个位置和朝向时产生强烈的动作电位发放（图1A），初步证明了海马在空间感知中的作用［2］。约翰·奥基夫等随后的研究进一步证实了这类细胞的存在，并称之为位置细胞（place cell）：在特定环境下单个位置细胞存在特定的位置感受野，不同细胞存在不同的感受野，这样海马的位置细胞与环境的空间表面位置存在映射关系，表明海马作为一个整体能够建立认知地图（cognitive map）［3-4］。位置细胞在特定环境引起特定细胞群的反应，在环境变化时发生重映射（remapping），表明位置细胞能够提供对环境的学习［5-6］。

认知地图的概念是美国实验心理学家爱德华·托尔曼（Edward Tolman）在1948年提出来的［7］。他发现大鼠在迷宫中能以更直接的、未经行为训练的新路线导航到达特定的位置。这意味着大鼠并非通过一连串单纯的感觉运动反应的行为机制解决空间导航的问题，而是存在一种对于环境空间布局的认知过程：自发形成一种迷宫的心理表征，允许它们找到位置并规划达到特定位置的路线。托尔曼称这种心理表征为认知地图，并视之为哺乳动物——大鼠或人类空间环境学习和导航的主要手段。

奥基夫的发现首次为大脑存在认知地图提供了神经生物学的证据。在当时有助于超越感觉-行为反应这种过度简化的思维框架，从认知过程的角度观察动物的行为，并启发了很多后续研究。

莫泽夫妇在皮尔·安德森（Per Andersen）实验室攻读博士，在理查德·莫里斯（Richard Morris）实验室和约翰·奥基夫实验室做访问学者期间一直致力于研究海马的功能。他们建立自己的实验室后，即运用奥基夫同样的方法着手研究海马体位置细胞的信息输入。当时主流的观点是海马的位置信息源自海马内部，但他们发现切断海马内CA3到CA1的联系并不影响CA1区的位置细胞的空间特异性电发放，也不影响空间识别记忆，提示海马外的内嗅皮层与海马CA1的直接联系足以支持空间识别记忆［8］。随后，他们果然在背尾端中央内嗅皮层（dorsocaudal medial entorhinal cortex，dMEC）发现存在位置敏感的细胞，当大鼠位于多个离散的均匀分布的位置时产生动作电位发放［9］，并在2005年发现这些位置恰好作为顶点形成六边形网格（图1B），铺贴于动物可到达的整个环境平面，因而这些细胞被命名为网格细胞（grid cells）（图1C）。这种网格显然有三个参数：大小、朝向、顶点位置。dMEC细胞的网格大小随其位置从背侧到腹侧而增加。相邻同样大小的网格有着同样的朝向，但是具有不同的顶点位置（相位）。这种神经地图锚定于外界地标，并在其消失后仍然保持［10］。单个网格细胞虽然和位置细胞一样具有强烈的位置特异的电发放，但是其存在多个发放位置，因而不能表征绝对位置。当动物运动时大小和朝向相同但相位不同的网格细胞被依次激活，这仅反映距离和朝向，使网格细胞有可能在大脑提供对局部空间的度量，这样的细胞表征的环境可能支持路径积分——一种不依赖于外界地标的空间导航方式［11］。

图1 位置细胞和网格细胞的空间发放野［A：单个位置细胞的发放野。灰线表示大鼠在开放区域的运动轨迹。单个位置细胞在动物位于环境的特定地点（橙点）时产生动作电位发放。动物处于不同位置时其海马的不同细胞产生电发放；B：单个网格细胞的发放野。灰线表示大鼠在开放区域的运动轨迹。单个网格细胞在动物达到区域的特定地点（蓝点）时产生电发放。这些位置具有六边形的排布；C：海马（hippocampus）中的位置细胞（place cell）和内嗅皮层（entorhinal cortex）的网格细胞（grid cell）示意图）］（图片版权属于The Nobel Committee for Physiology or Medicine）

网格细胞的这种神经反应模式非常令人惊讶：复杂的大脑竟然会有如此简单的空间反应模式。甚至莫泽他们起初都怀疑是因为某种系统误差造成的，并想方设法排除这种可能性。大脑“产生”的叠在空间平面的网格印证了哲学家康德（Immanuel Kant，1724-1804年）的不依赖于经验甚至任何感觉输入的先验论。

位置细胞和网格细胞是在大鼠中发现的，但是研究发现，在小鼠［12-14］、蝙蝠［15-16］、非人灵长类［17-19］和人类［20-21］也存在类似反应特性的细胞。表明这种空间认知神经机制可能是保守的，进化中成为哺乳动物空间认知的解决方案。同时也说明以动物模型研究空间认知能够为人类的认知提供线索。

位置细胞、网格细胞以及20世纪90年代杰弗里·陶布（Jeffrey S.Taube）等报道的位于后下托（post-subiculum）和前丘，对相对外界地标的朝向存在特异性反应的头朝向细胞［22-24］与在内嗅皮层中央（medial entorhinal cortex）及其附近的旁下托（parasubiculum），对环境边界具有特异性动作电位发放的边界细胞（border cells）［25］共同构成空间认知的神经基础。通过光遗传方法结合电生理记录研究神经元之间的功能连接，爱德华·莫泽等发现位置细胞同时接收来自网格细胞的空间刻度与自身运动信息，以及来自边界细胞的边界与地标信息［26］。

诺贝尔奖获得者大卫·休伯尔（David Hubel）与托森·威塞尔（Torsten Wiesel）于20世纪50年代末60年代初期利用在体电生理记录视觉皮层中对不同视觉刺激形式有特异反应的细胞的开创性研究揭示了大脑的工作机制，打开了感觉神经信息处理的黑盒［27］。2014年三位获奖者的研究工作采用类似的方法，取得新突破。不同于以往研究固定不动的动物对固定刺激的反应，约翰·奥基夫研究自由活动条件下的动物的神经电生理特性，代表了神经行为学（neuroethology）的兴起。此外，位置细胞和网格细胞等细胞位于远离感觉器官与运动器官的较高层次脑区的连接皮层，但也存在清晰的空间表征功能，因而为理解该层次神经回路认知神经计算提供了一个很好的实验模型［28］。同时海马参与情景记忆的形成与巩固等其他关键的认知过程，因而理解海马如何进行空间编码对记忆、思维等其他认知过程开辟了道路。

三位科学家的工作回答了大脑如何表征空间的问题，也给人们提出了更多的科学问题：如位置细胞和网格细胞等的反应模式是怎样产生的，其信息来源及其在记忆中的作用是什么，这些神经回路的个体发育和系统发生是怎样的，等。对空间感知与记忆的研究成为神经科学一个备受关注的热点。近来随着光遗传学、单细胞甚至单突触示踪、细胞电生理记录、计算神经模拟等方面的发展，有望更加深入理解空间认知及其他高级认知功能的神经回路。约翰·奥基夫、迈-布里特·莫泽和爱德华·莫泽正是为此奠定了基础。

志谢感谢刘力研究员提供的宝贵建议与支持。

［1］The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2014.Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014.［2012-12-13］.http：//www.nobelprize.org/ nobel_prizes/medicine/laureates/2014/

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.01.002

100101北京，中国科学院生物物理研究所脑与认知国家重点实验室，Email：iguochao@outlook.com

2014-12-19