甲泼尼龙治疗抗结核药所致重型肝炎的临床研究

徐磊+贺朗秋+方志雄+贾晖

[摘要] 目的探讨甲泼尼龙对抗结核药所致重型药物性肝炎患者的疗效及预后。方法将60例抗结核药物所致重型肝炎患者随机分为治疗组（n=32）和对照（n=28），两组均给予内科综合治疗，在此基础上治疗组加用甲泼尼龙治疗2周。观察两组的临床疗效与不良反应。结果治疗2周后，治疗组总胆红素水平对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组出现上消化道出血、继发感染等并发症的情况差异无统计学意义（P>0.05）。结论短疗程甲泼尼龙的应用可提高抗结核药物所致重型肝炎患者救治的成功率。如严格把握糖皮质激素应用指征及治疗时机，其临床应用是较为安全的。

[关键词] 甲泼尼龙；结核：重型肝炎；药物性肝炎

[中图分类号] R575.1 [文献标志码]A

结核病是全球流行的传染性疾病之一，在全球所有的传染性疾病中，结核病已成为成年人的首要死因。抗结核药物可引起多种不良反应，其中药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）最为多见，危害性最大，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，大多数患者不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。本研究观察了32例抗结核药物所致重症肝炎应用甲泼尼龙治疗的疗效，结果表明临床疗效较为满意，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机收集2010年1月-2 014年8月在该院住院诊断抗结核药所致重型肝炎患者资料60例，随机分为治疗组和对照组。治疗组32例，男18例，女14例，年龄26～72岁，平均年龄f36±6）岁，病程（10.26±2.25）d；对照组28例，男17例，女11例，年龄25～65岁，平均年龄（33±5）岁，病程（9.32±3.22）d。两组患者年龄、性别、病程、治疗前肝功能比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 入组及剔除标准

1.2.1 入组标准均有明确使用抗结核药物病史，诊断标准依据2013年中华医学会结核病学分会修订的《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》。

1.2.2 剔除标准①伴恶性肿瘤、严重心血管疾病、呼吸系统疾病及糖尿病、消化性溃疡等疾病；②孕妇及哺乳期妇女；③不能区分是否合并其他药物所致肝损。

1.3 重型肝炎诊断

重型肝炎诊断标准依据2012年中华医学会感染病学分会及肝病学分会修订的《肝衰竭诊治指南》。

1.4 治疗方法

2组患者均停服抗结核药物，静滴腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽，防治继发感染、肝性脑病及支持治疗，确保患者的水分摄入和热量供给。治疗组在上述基础上予甲泼尼龙2次/d静滴，80 mg/次，1周后减至40 mg/次，2次/，总疗程2周，适当给予胃粘膜保护剂。

1.5 观察项目

2组患者治疗前后均行肝功能、凝血酶原活动度等检查，同时观察患者治疗前后临床症状，评估治疗期间的不良反应及并发症。

1.6 统计方法

使用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，数据组间对比采用t检验，计数资料采用X?检验。取95%可信区间，当P<0.05时，为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前肝功能指标比较

两组患者经过sPss统计分析，患者的ALT、AST、PTA和TBIL等无明显差异，P>0.05，经统计学分析，差异无统计学意义。见表1。

2.2 两组患者治疗后2周肝功能指标比较

60例患者经过治疗肝功能指标有不同程度好转，实验组患者的TBIL低于对照组患者，P<0.05，差异有统计学意义；ALT、AST和PTA两组组间比较，P>0.05，差异无统计学意义。见表2。

2.3 不良反应与并发症

治疗组在使用甲泼尼龙治疗期间，3例患者出现兴奋和睡眠不佳，6例出现血糖升高，治疗结束后上述情况均恢复正常。患者并发症的发生率见表3，两组间并发症发生率的差异兀统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

目前，DILI越来越受到临床医生及研究者的关注，欧美国家DILI占急性肝功能衰竭病因30%～40%，DILI已成为药物开发的瓶颈问题。我固近年来因急性DILI住院的患者数量有逐年增长的趋势。诸多育关DIL1的报道认为抗结核药占据DILI诱因首位，抗结核药所致DILI不仅导致结核病中断治疗和治疗失败，还可诱导耐药性的产生，少数患者可发生肝功能衰竭而导致死亡。

人类对抗结核药物所致DIL1的发生机制知之甚少，但在代谢特异质肝损伤和氧应激机制等方面均有相关研究。重型肝炎发生时，肝脏受到免疫损伤、缺血缺氧性损伤、内毒素血症致微循环障碍三重打击，其中免疫反应在其中起着关键的作用，尤其在重型肝炎早期，超强免疫应答所致的炎症反应起主导作用。糖皮质激素为广谱免疫抑制剂，能抑制免疫反应及肿瘤坏死因子、白细胞介素等多种炎性介质的释放，阻止原发性肝损伤及继发性肝内微循环障碍的发生，且糖皮质激素具有稳定肝细胞膜，增加食欲帮助恢复等作用。另外糖皮质激素还能保护肝脏细胞的溶酶体和线粒体的有效作用；通过降低毛细血管的通透性，进而减少肝脏内胆栓的形成；促进毛细胆管对胆汁的排泄，起到有效的退黄作用。在糖皮质激素中，甲泼尼龙起效快，血浆达峰时间短，对中性粒细胞吞噬细菌的抑制作用最弱，副作用最少，故在我科临床临床工作中常规使用。

本研究结果显示，在疗程结束后治疗组总胆红素下降明显，与对照组比较差异有统计学意义，这表明早期短期应用甲强龙治疗抗结核药物所致DILI，在降低黄疸方面疗效肯定，这与既往相关研究一致。黄疸的下降程度与速度直接反映重型肝炎的预后，因此我们认为短疗程糖皮质激素治疗结核所致药物性重型肝炎，可以提高患者救治的成功率。但目前固内尚未有激素在药物性肝炎治疗中使用种类、疗程及适应症等的统一规范，相关研究尚不深入及完善，临床工作中使用随意性较大，疗效难以得到保障。

众所周知，糖皮质激素是把双刃剑，鉴于其可诱发感染、消化性溃疡、上消化道出血等副作用，一些医疗机构过于慎重使用该药，可能会导致病情延误。本研究显示治疗组患者发生继发感染和上消化道出血的比例略高于对照组，但差异无统计学意义，这可能与甲泼尼龙使用剂量不大、疗程短，且预防性使用质子泵抑制剂有关。

我们的研究表明，对抗结核药导致的重型肝炎患者，在综合治疗的基础上早期应用甲泼尼龙是相对安全有效的。但临床工作中仍需严格掌握其适应症，综合权衡激素的利弊，结合患者实际情况应用。本研究纳入样本较少，且该研究为回顾性研究，甲强龙组与对照组不是随机双盲实验，在基础治疗上必定会有不同。因而期待临床大样本试验进一步研究。endprint