骨性关节炎生物标志物的研究进展

任敏，魏垒.山西医科大学第二临床医学院，山西太原 03000；.山西医科大学第二临床医学院骨科，山西太原 03000

骨性关节炎生物标志物的研究进展

任敏1，魏垒2
1.山西医科大学第二临床医学院，山西太原 030001；2.山西医科大学第二临床医学院骨科，山西太原 030001

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一类好发于中老年患者的多病因疾病，随着病程进展，其症状主要表现为关节疼痛、畸形、关节功能的退化。目前已知的影响因素之一是年龄，即基于骨骼生长发育的特点，骨关节炎疾病的进展与年龄几乎呈正相关。然而由于OA疾病的发病机制尚不明确，所以临床中对OA早期的诊断标准未能统一，而早期治疗方法也仅处于对症治疗直至进行关节置换手术。这也就成了目前OA探讨研究的重点和难点。通过研究近年来OA发病机制的研究方面的文献，对血液、关节滑液及尿液中与OA疾病进展密切相关的特异性标志物进行筛选，从而找出特异性好，敏感度高的标志物，这将对早期诊断疾病、监测疾病、研究机体对药物的反应起到至关重要的作用。现就目前的骨性关节炎生物标志物相关研究进展进行综述。

骨关节炎；基质细胞衍生因子-1；白细胞介素-1和白细胞介素-6；α2巨球蛋白

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是由于机械和生物性因素共同作用所导致的关节软骨细胞、细胞外基质、软骨下骨合成和降解动态失衡所致的全关节疾病[1]。OA以中老年患者多见,且女性多于男性,60岁以上人群患病率可达50%,75岁以上人群则达80%,该病的致残率可高达53%,好发于负重大、活动多的关节,如膝、脊柱、髓、踝、手等关节[2]。膝关节在人体运动时将担负更多的压力，这也是绝大多数OA疾病中以膝关节OA多见的原因。除此之外，还与年龄、不恰当活动、个人体质等因素都有着密切的关系。但是目前的研究对于原发性OA的发病机制，尚不能清晰的解释。但是目前可以知道的是，OA的进展过程中，关节内炎性因子的浸润，关节软骨的降解等等在疾病的早期阶段已经出现，现今更多的研究焦点依然逐渐转移到了关节软骨、滑液和血清中标志物的选择。在临床工作中原发性骨关节炎往往同时涉及多个关节，这虽然使得我们更容易地检测到了OA的全身生物标记物，但同时也使我们很难描述单个受累关节的异常情况。同时，虽然许多尿液中的软骨蛋白要比其它组织/样本来源中的含量低，但是尿液中的蛋白成分构成相对简单且无创的采集方式更加促进了患者亲和的生物标记物的发展，故找到一种敏感性高的标志物就成了重中之重。现将常见的几种标志物综述如下。

[作者简介]任敏（1983.11-），男 山西晋城人，硕士，住院医师，研究方向：软骨损伤与修复。

[通讯作者]魏垒(1955.7-),男 贵州贵阳人，博士后，主任医师，研究方向：骨与软骨组织修复。

1 SDF-1（基质细胞衍生因子-1）

1.1 SDF-1概述

SDF-l是一种CXC亚家族趋化因子，最初命名为CXCLl2，种群间保守性极强，鼠类和人类的SDF-1氨基酸序列有99%相同。SDF-1与其它因炎症诱导产生的趋化因子不同，SDF-1由骨髓基质细胞、骨髓内皮细胞等不断产生，并在胚胎生长发育期是生成B淋巴细胞、骨髓髓系细胞、神经元以及心血管内皮细胞的发展所必须的[3]。曾经一直认为SDF-1只能通过与其特异性受体CXCR4结合从而发挥其趋化作用的，而近年来研究表明SDF-1有新的受体-CXCR7，并且二者的亲和性是SDF-1与CXCR4亲和性的10倍[4]。

1.2 SDF-1与OA的关系

近来有研究表明SDF-1也参与了OA的发病，并且发现OA患者膝关节积液中SDF-1含量与放射学的严重程度呈正相关，这一发现可能意味着SDF-1可能成为判断膝关节OA疾病进展的生化指标之一[5]，也意味着临床工作中可以通过对OA患者关节积液的分析帮助诊断和治疗。首先，在类风湿关节炎和骨关节炎的患者的膝关节滑液中SDF-1显著增加[6];其次，在体外实验已经证明，SDF-1通过刺激MMP-3和MMP-13[6-7]的释放调节软骨细胞的分解代谢活性[6,17]。第三，滑膜切除显著降低血清SDF-1，MMP-9和MMP-13的浓度[17]。这些研究结果表明，进一步研究SDF-1在OA发病机制中的作用，将有助于临床对早期OA的治疗，甚至延缓疾病的进展过程。

2 IL-1β和IL-6（白细胞介素-1β和白细胞介素-6）

2.1 IL-1β和IL-6概述

IL-1又名淋巴细胞刺激因子，是人体内导致组织炎症的重要的细胞因子之一，几乎所有有核细胞均能产生和分泌，但活化的单核巨噬细胞占主要地位。在IL-1家族中主要有三类蛋白质，分别是IL-1α、IL-1β和IL-1Ra。其中IL-1α和IL-1β分子量相近，三维空间结构相似，生物活性亦相似，而因IL-1β可被分泌至细胞外，故其在人体中担负着更多的作用也相对更为重要，IL-1Ra则是IL-1唯一的天然的受体拮抗剂[8]。IL-1β还可以诱导IL-6的合成使其参与OA相关的免疫调节。IL-6的靶细胞很多，包括巨噬细胞、肝细胞、静止的T细胞、活化的B细胞和浆细胞等，其生物学效应也相对十分复杂，曾被称为B细胞刺激因子2（bsf-2）、26KD蛋白、B细胞分化因子（bCDf）、肝细胞刺激因子（hsf）等[10-11]。

2.2 IL-1β和IL-6与OA的关系

正常状态下，IL-1β仅在软骨表面少量表达，关节滑液中也仅测得微量，但在OA中骨组织，中、上层软骨细胞及其基质部位都有较高水平的表达[9-10]。已有研究证明，IL-1β通过刺激软骨细胞和滑膜产生金属蛋白酶MMP-3等蛋白酶，抑制金属蛋白酶组织抑制因子TIMP-1的产生，同时通过胞浆素原激活物PA的分泌，进一步促进MMP-3的活化，直接降解软骨基质的Ⅸ型胶原，加速对软骨的破坏作用[7]；IL-1β同时还可以抑制合成因子如蛋白聚糖和Ⅱ型胶原的表达，从而破坏软骨稳定性；IL-1β还可以诱导i-NOS的表达并增强凋亡通路NF-kappa的活性，促进软骨细胞的凋亡；IL-1β还促进成骨细胞样细胞的增殖和骨吸收，导致骨质增生和软骨下骨囊性病变；同时IL-1β还介导软骨细胞分化成成纤维细胞表型；另外IL-1β还可以刺激滑膜细胞合成并释放PGE2，引起滑膜炎症和骨的吸收，刺激血管扩张渗出，促进破骨细胞的溶骨作用，造成关节破坏[8，13]；IL1-β还刺激成纤维样细胞的增生和成纤维细胞I型胶原的合成，可能是OA滑膜纤维化的重要原因。

同样的，IL-6在正常的滑膜细胞中表达的很少，但在OA滑膜细胞及单核巨噬细胞中的表达却有显著上升。目前有研究认为，IL-6可刺激前列腺素和胶原酶的产生，增加成纤维细胞对IL-1β诱导的MMPs金属蛋白酶的敏感性；IL-6可增加滑膜组织的炎症反应，增加软骨通透性，加重局部组织炎性水肿和炎性细胞的浸润，促进破骨细胞的形成，引起软骨的吸收降解破坏，促使成纤维细胞增生[13]。这一系列变化最终都导致了OA的进行性加重。

目前虽尚无明确证据证实IL-1β和IL-6的高表达是OA发展变化的直接诱因，但可以肯定的是它们作为调节因子在OA病程进展中发挥了重要的角色。它们有可能在未来成为OA治疗的特异性靶标，通过相应拮抗剂的使用达到减缓病程的目的。

3 α2M（α2-macroglobulin，α2巨球蛋白）

3.1 α2M概述

α2M是血浆中分子量最大的蛋白质，主要由肝脏和骨骼肌分泌，是一种广谱蛋白酶抑制剂。它的主要特性是能与多种分子和离子结合，可与多种肽链内切酶形成不可逆性复合物，是纤溶酶的主要抑制物，不仅具有维持出、凝血平衡的功能，同时在体内外能抑制多种免疫反应，参与免疫调控[14-15]。

3.2 α2M与OA的关系

目前大多数研究结果发现，OA的发生主要是由关节软骨细胞外基质胶原和聚集蛋白聚糖的降解丢失引起的，现在已发现的聚集蛋白聚糖酶包括ADAMTS-4/5，ADAMTS-7/12等，而α2M正是其抑制剂之一[16]。α2M可作为底物通过与ADAMTS-7/12结合成为复合物从而起到抑制COMP降解的作用，同时也是一种重要的金属蛋白MMPs的清除剂。一些动物实验的数据也支持α2M含量在OA组与对照组间存在明显差异，并且软骨细胞凋亡的程度与α2M呈负相关，但也有实验数据显示α2M治疗组的软骨退变程度较慢，但对滑膜炎症并无明显抑制作用[18]。

通过现有研究结果及实验数据，或许α2M在OA早期的诊断和治疗可能会有帮助，然而并未OA发病机制尚未明确，所以α2M 在OA相关疾病中的作用还有待研究。

4 展望

随着社会的不断发展，医学理论与医疗技术也比历史中的任何一个时期更为先进，然而,骨性关节炎的发病机制便是其中之一。时至今日，对于OA的病因、发病机制依然没有清晰的结论可以用来指导我们进行临床的诊疗活动。

通过临床数据的回顾与总结，我们知道，OA的发生在早期即有关节滑液、血液及尿液中一系列生物标志物的变化，在不同的标本中，相对敏感的标志物也不尽相同，所以选择一种更为敏感和易测得的标志物仍需要更进一步研究。上述3种标志物各有其优缺点，也是目前关于OA标志物研究中关注的焦点之一。但是我们相信，一种或几种标志物的明确，将可以在早期帮助我们为诊断及治疗骨关节炎提出方向，之后则进一步通过血液、关节液中特异性细胞因子的检出来判断OA的发展进程，从而能更早期的使患者得到恰当的治疗，改善预后。

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Research Progress of Osteoarthritis Biomarkers

REN Min1,WEI Lei2
1.Second Clinical Medical College,Shanxi Medical University,Taiyuan,Shanxi Province,030001 China；2.Orthopaedics of Second Affiliated Hospital of Shanxi Medical，Taiyuan,Shanxi Province,030001 China

As a kind of multifactor diseases especially in the olds,osteoarthritis(OA)is characterized by major symptom of joint pain,joint deformity and joint degeneration during its progression.Although age has been widely recognized as one influencing factor,which means the development of the disease is positively correlated with growth and development of bone,its pathogenesis is still unclear,which leads to skimble-scamble standard in early diagnosis and limited ways including symptomatic treatment and replacement only in early treatment.This paper holds that,in order to solve this problem,it is of great significance for the early diagnosis and monitoring of the disease,and the study of body's reaction to drugs to find out an extremely sensitive and specific marker from blood,joint synovial fluid and urine by reviewing related literatures in past few years.Therefore a review on the research progress of OA biomarkers is done.

Osteoarthritis;SDF-1;IL-1&IL-6;α2M

R4

A

1674-0742（2015）08（a）－0196-03

2015-05-04）