A型肉毒毒素治疗原发性难治性三叉神经痛的疗效观察

方立 胡传松 马蕴青 滕军放

(1.光山县人民医院 神经内科 河南 信阳 465450;2.郑州大学第一附属医院 神经内科 河南 郑州 450052)

三叉神经痛(trigeminal neuralgia，TN)是一种单侧、突然、短暂电击样疼痛，其范围仅限于三叉神经的1支或多支的分布。这种慢性和复发性疼痛使得患者的生存质量大幅下降，并增加了其生活负担。而长期的药物(抗癫痫药)治疗又会产生相关的药物不良反应。据统计，大约25%～50%的患者最终停止应用药物治疗而采用了其他形式的替代治疗。微创手术可解决某些疑难病例［1］，但手术的主要并发症，如面部或痛性感觉缺失，通常令人不安;而永久性的麻醉封闭手术，效果有时比原来三叉神经痛更差，大约一半的患者可在2 a内复发。因此需要一种可替代的有效治疗方案，A型肉毒毒素(BTX－A)治疗三叉神经痛的应用效果正逐渐显现。BTX－A的镇痛效果已经通过一系列的开放性研究，以及一些随机对照试验证实［1］。本研究采用BTX－A疼痛点皮下注射治疗TN，并随访观察其临床疗效和不良反应。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2012年1月至2015年3月就诊的TN患者54例，均有典型症状及体征，且经临床和MRI脑评估。所有患者头颅MRI扫描未见异常，作为原发性三叉神经痛患者入组的一个先决条件。排除头颅MRI占位性病变、重症肌无力、运动神经元病、过敏体质、孕妇、严重的心肝肾等重要脏器功能异常、严重认知功能及精神障碍、哮喘史、发热、感染性疾病及近1周内使用过某些加重神经肌肉接头传递障碍药物的患者，均经医院伦理委员会审核通过，患者在注射前均充分告知相关事宜，由患者本人或直系亲属签署治疗同意书。54例患者中男23例，女31例;年龄18～65岁，平均43.5岁;病程1～5 a，平均3.6 a;疼痛均为单侧，左25例，右29例;第Ⅰ支受累12例，第Ⅱ支9例，第Ⅲ支13例，第Ⅰ、Ⅱ支同时受累6例，第Ⅱ、Ⅲ支同时受累14例。治疗前采用VAS问卷调查，包括每天平均发作频率、伴随症状、触发区、服药依从性等评估疼痛程度，所有病例在治疗前3个月里均曾服用治疗三叉神经痛药物如卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁等，并且不能终止发作，未能取得满意疗效。

1.2 研究方法 选用兰州生物制品研究所生产的注射用BTX－A(冻干结晶粉针)，每支含100 U，置于2～8℃冰箱保存。使用时用0.9%氯化纳溶液稀释至25 U/ml，用1 ml注射器在疼痛最明显的位置及扳机点周围皮下注射，进针深度约0.1 cm，各注射点间隔1.5～2.0 cm，每点注射剂量为5 U，总剂量一般为(100.0±25.0)U。注射后根据疼痛缓解情况，减量甚至停用口服药物，若疼痛复发，可重复注射。

1.3 评定标准

1.3.1 疼痛视觉模拟评分 BTX－A治疗前、治疗后2周、2个月及6个月时进行疼痛视觉模拟(visual analog scores，VAS)评分:一面标有10 cm刻度的直尺，0端代表无疼痛，10端代表难以忍受的疼痛。评分时，患者根据疼痛程度，在直尺无刻度面指出相应位置，观察人员从背面读出相应的VAS值(0分=无痛，10分=最剧烈疼痛)，1～3分=轻度疼痛，4～6分=中度疼痛，7～9分=重度疼痛。

1.3.2 疗效判定标准 根据三叉神经痛治疗后国际评价标准4级分类法评定［2］。治愈:疼痛程度好转达100%，不服药，症状和体征完全消失，可正常工作和学习;显效:疼痛程度好转＞75%，少量服药后疼痛消失，症状和体征基本消失，对正常工作和学习影响不大，但劳累后有不适感;有效:治疗后缓解50%以上，减少药量维持无疼痛症状;无效:疼痛缓解50%以下或治疗前后无明显的改变。总有效率=(治愈+有效+显效例数)/组例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件进行数据处理分析，定量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验，定性资料的组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疼痛VAS评分 患者治疗前、治疗后2周、2个月及6个月疼痛VAS得分分别为(10.2±1.3)分、(3.6±2.3)分、(2.8±2.2)分及(4.8±3.1)分，差异有统计学意义(χ2=76.005，P＜0.001)。

2.2 临床疗效 A型肉毒毒素治疗后2周、2个月、6个月总有效率，组间两两比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 A型肉毒毒素治疗后不同时间段治疗效果(n，%)

2.3 不良反应及随访 A型肉毒毒素治疗后不良反应作用轻微，1例出现面部注射区皮疹，4例出现一过性口角歪斜、眼睑闭合不全，4～8周后自行恢复，无1例出现全身并发症。A型肉毒毒素治疗6个月后疗效明显减退，疼痛逐步加重;其中5例进行2次注射，1例进行了3次注射;再次注射治疗均有效。治疗6个月后复查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等，均未见明显异常。

3 讨论

目前BTX－A对药物难治性三叉神经痛的治疗作用已被一些权威文献报道［1］，并且被证实可减轻大多数患者的痛苦。在BTX－A被证实是治疗三叉神经痛的有效方法之前，常考虑更具侵入性的治疗，如手术或伽玛刀。A型肉毒毒素研究目前仅仅限于小样本的随机对照试验［3］。

由于BTX－A发挥镇痛作用的机制目前知之甚少，对于BTX－A是否可以改变这些患者的感知觉尚不明晰［4］。Cui等［5］证明，皮下BTX－A注射可抑制福尔马林诱导下谷氨酸释放，而谷氨酸被证实是诱导和维持疼痛中枢敏化的重要介体。BTX－A也可通过抑制P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)的释放从而减少周围疼痛性刺激的输入，后两者在神经源性炎症中起到一个非常重要的作用［6］。此外，A型肉毒毒素可降低其他神经递质和神经介质，包括肾上腺素和去甲肾上腺素的释放［7］。BTX－A还能通过中枢介导的信号转导，间接作用于三叉神经脊束核［8］。另一个直接效应可能是通过抑制肌肉痉挛，改变肌肉疼痛感受器的传入，缩短周期性肌筋膜疼痛而发挥作用［9］。

Pioversan等［10］曾报道应用BTX－A 10 d内显著降低了三叉神经痛患者的疼痛;而在20 d后，患者疼痛症状完全缓解。国内有研究将BTX－A应用在88例三叉神经痛患者中，第8周时全部显示出有效的镇痛效果［12］。在另外两项研究中详细阐述了BTX－A的长期疗效及其有效性和稳定性，其中一项研究显示BTX－A注射的效果可以持续6个月(24周)［11］。而其他研究显示，BTX－A治疗后第8周开始药效逐渐减弱［12］。

最近有研究采用25 U/ml、50 U/ml、75 U/ml 3种剂量浓度BTX－A对三叉神经痛患者进行注射治疗，结果不同浓度的肉毒毒素对三叉神经痛患者均有效［13］。此次研究中，采取5 U/cm2的注射剂量，为54例患者扳机点进行了痛点注射，后采取VAS评分。结果显示部分患者疼痛可在数小时后即缓解，2周时疼痛缓解率达峰值，47例患者临床缓解，6例患者完全缓解。2～6个月后临床疼痛缓解率无明显提高，显示随时间延长，BTX－A的治疗效果逐渐减弱。因此建议对于2周时疼痛症状仍无完全缓解的患者，可对痛点进行补充再注射。此次随访还发现1例患者肉毒素注射治疗后维持1年半未复发。研究结果显示，BTX－A是治疗三叉神经痛可选用的较为有效的方法。

对于BTX－A在治疗中的安全性研究发现，副作用一般均能耐受，多与注射部位有关联，其中1例出现面部注射区皮疹，4例出现面部不对称，这可能是由于A型肉毒毒素扩散到面部肌肉的深层，以及诱导短暂的肌肉麻痹所致。所有的副作用轻微，4周后均逐渐消失，无需特殊处理。

在本研究过程中，发现大部分患者经BTX－A治疗后生活质量得到较大提升，不仅缓解了三叉神经痛症状，而且也减轻了患者在生活、情绪上的压力。

综上所述，A型肉毒毒素可有效缓解三叉神经神经痛的临床症状，安全有效，对于不耐受手术及药物的患者建议应用A型肉毒毒素治疗。

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