盐酸米诺环素治疗种植体周围炎的循证医学分析

朱娟芳 刘林 肖燕 李文鹿 杨艳杰 刘冰

(郑州大学第一附属医院口腔医学中心 口腔种植修复科 河南 郑州 450052)

随着种植技术和种植系统的发展，种植义齿的成功率有了很大提高，逐步成为代替传统可摘局部义齿或固定桥的治疗方法。种植义齿失败的主要原因是并发症的出现，其中常见的并发症是种植体周围炎和种植体周围黏膜炎。随着循证医学的发展，可以通过循证医学的方法研究种植体周围炎有效的治疗方法。循证医学(evidence based medcine，EBM)是近20年发展起来的一门临床学科，它是以科学证据为基础的医学，其基本实施策略是在临床及研究中发现和提出问题，寻求实验研究或者文献中的有价值证据，并对所有相关证据进行系统分析和评价，将所得的结果应用于临床实践中，并评价实践结果［1］。

对于种植体周围炎，许多学者通过龈下菌斑的检测证实，种植体周围炎与牙周炎龈下菌斑的菌群类似。种植体周围炎的治疗可以参考牙周炎的治疗。牙周炎的治疗方法包括局部菌斑清除、药物、手术、激光治疗、调牙合、局部药物治疗等。所以治疗种植体周围炎首先要使用纯钛或碳纤维的刮治器进行机械清洁和口腔卫生维护，米诺环素的局部应用是否有利于种植体周围炎的治疗以及恢复种植体周围组织健康，目前尚无定论。本文主要目的是应用循证医学方法，搜集有关米诺环素治疗种植体周围炎的文献，综合分析，评价局部应用米诺环素的疗效，为种植体周围炎局部应用米诺环素治疗提供理论指导。

1 材料和方法

1.1 纳入标准 ①明确诊断为种植体周围炎;②应用米诺环素治疗种植体周围炎的临床研究;③观察指标应包括菌斑指数(PLI)、探诊深度(PD)和龈沟出血指数(SBI)或者是改良菌斑指数、改良龈沟出血指数等;④米诺环素的应用均应在龈上洁治与龈下刮治之后。

1.2 提出问题 目前，治疗种植体周围炎的方法包括局部菌斑清除、药物、手术、调牙合、激光治疗等，可单独采用一种方法或多种方法联合应用。局部应用盐酸米诺环素软膏治疗牙周炎效果显著，但是局部应用米诺环素治疗种植体周围炎的疗效如何?临床能否常规应用盐酸米诺环素软膏治疗种植体周围炎?

1.3 文献检索 检索中国知网、万方数据库、维普数据库、Web of Science、MEDLINE、Science Direct 和Springer Link 数据库中公开发表的有关米诺环素治疗种植体周围炎或种植体周围黏膜炎的研究文献。应用关键词“种植体周围炎”、“种植体周围黏膜炎”与“米诺环素”、“二甲胺四环素”、“派力奥”，用逻辑词或链接，在中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库检索已报道文献，年份从建库至今;应用关键词“peri－implantitis”，“peri－implant mucositis”和“minocycline ”，“minocycline hydrochloride”在Web of Science、MEDLINE、Science Direct、Springer Link 数据库检索已报道文献，年份从建库至今。筛选符合纳入标准的有关盐酸米诺环素治疗种植体周围炎的文献。

1.4 文献质量评价标准 按照Sackett［2］提出的分类法把文献中的治疗方案分为4 个等级:A 级，该方案经过大样本随机对照实验验证，有明确结论，假阳性假阴性率(即a/b 值)低;B 级，只设计了小样本随机对照试验，结论不很明确，假阳性假阴性率中等和偏高;C 级，包括3 种形式的治疗方案，即非随机历史回顾性的对照研究和没有对照的病例治疗报告;D级，专家意见，由于受个人经验局限，相对可靠性较前3 种更差。

2 结果

2.1 检索结果 通过检索，得到中文28 篇，英文11篇。经过分析，筛选，符合纳入标准的文献共中文10篇、英文3 篇。有10 篇文献研究种植体周围炎的药物治疗，有2 篇研究种植体周围炎的局部药物治疗与激光治疗，有1 篇属于病例报道。检索流程如图1。由于纳入文献中有关应用米诺环素治疗种植体周围炎的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)高质量文章仅2 篇，无法进行Meta 分析，尚不能为应用米诺环素治疗种植体周围炎的治疗提供最佳证据，但这13 篇文献结论大体一致，即局部应用米诺环素治疗种植体周围炎具有良好的疗效，减轻了患者的临床症状，阻止了病情的进一步发展。对于种植体周围炎，机械的局部菌斑清除治疗(龈上洁治术和龈下刮治术)后，辅以局部米诺环素治疗比辅以其他药物(其他局部药物和全身药物)治疗效果好，却没有激光治疗效果好。见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 循证医学分析结果

2.2.1 治疗时间的规定 在13 篇文献中，治疗后复查的时间长短不一，1 个月～1 a 不等。其中有7 篇观察时间是1 个月左右，有1 篇的时间是2 个月，有1 篇的观察时间是3 个月，有1 篇观察时间是6 个月，有3篇的观察时间是1 a，为实验结果的比较增加了难度。

2.2.2 样本含量 样本含量不同，其中20 以内的有3 篇，20 ～40 的有8 篇，40 以上的有2 篇。样本量的确定可以避免检验效能低而出现假阴性结果，又可防止人力、物力和财力的浪费。而纳入文献中的RCT 研究均未说明样本含量大小的估算方法，因而试验所得的结果是否能代表总体的情况有待确定。

表1 米诺环素治疗种植体周围炎的研究情况表

2.2.3 试验的设计方面 RCT 的基本原则是盲法、随机和对照。纳入文献中仅2 篇提及盲法，盲法可以减少或避免测量性偏倚、干扰及沾染等影响，不使用盲法，实验结论的可靠性会较差。11 篇文献只提到“随机分组”，均对如何产生随机序列及具体随机操作步骤未加详细说明，因此无法判断随机化方法是否正确，不得不质疑受试者的分配方式，所谓的“随机”是随意分组，还是真正的应用随机化的方法无法考证。纳入文献除了1 篇病例报道外均采用了对照，其中组间对照(实验组与对照组对照)有7 篇，治疗前后自身对照有5 篇。仅1 篇采用了空白对照。在统计学方面，文献以配对t 检验、方差分析、χ2检验、Fisher 确切概率法等进行处理，但是仍然有1 篇未说明统计方法。

2.2.4 文献评价 通过阅读文献，将文献进行分级，其中B 级文献2 篇，属于RCT 研究，实验组和对照组对照，C 级文献10 篇，属于病例对照研究，只有1 组治疗前后的自身对照，D 级文献1 篇，属于病例报道，讲述1 个病例的治疗过程。

3 讨论

近30年来，口腔牙列缺损和牙列缺失的种植修复在国内外广泛开展，种植修复美观、舒适，克服了传统固定桥和活动义齿的某些不足，被誉为人类的第三副牙齿。口腔种植修复成功率高，其并发症种植体周围炎和种植体周围黏膜炎不容忽视。种植体周围炎(peri－implantitis)是指发生在已经形成骨结合并行使功能的种植体周围软硬组织的炎症，可以导致骨量丧失、种植体骨结合的失败，致使种植体松动［16］，临床上常表现为种植体周围软组织充血、水肿、溢脓，种植体周围袋形成［4］。种植体周围黏膜炎(peri－implant mucositis)指发生在口腔种植体周围软组织的可逆炎症，可以看作是种植体周围炎的早期阶段或表现。

目前，对种植体进行常规的基础治疗(龈上洁治和龈下刮治)已成为治疗种植体周围炎的方法，并辅以抗生素治疗是治疗。一些学者观察分析种植体周围牙龈卟啉单胞菌、二氧化碳嗜纤维菌、中间普氏菌、溶牙性放线菌、伴放线菌所占比例与探诊深度的关系，发现牙周袋越深，这些细菌所占的比例越高［17］。

种植体周围炎的治疗方法包括局部清创、药物、手术治疗、激光和调牙合治疗等，可单独采用一种方法或多种方法联合应用。目前，对于种植体进行的基础治疗，如龈上洁治和龈下刮治已成为常规的治疗方法，有窦道型种植体周围炎者需要外科手术治疗［5］。抗生素的应用可分为局部用药和全身用药，与全身用药相比，局部用药药物浓度更高，总用药量更少。乔燕等［6］发现对于种植体周围炎的药物治疗中，局部用药有明显的效果。

二甲胺四环素即米诺环素(minocycline－hydrochloride)是一种四环素类药物，具有抗菌谱广、耐药菌少、抑制胶原酶代谢、促进牙周组织再生等特点，在治疗牙周炎上已经成为常规用药［18］。盐酸米诺环素软膏商品名为派力奥，是一种缓释剂，将软膏用注射器直接充填，其注射压力能将药物注入牙周袋底，软膏不易溢出，局部药物浓度高;软膏遇水形成一层膜，可溶性油质中微颗粒缓慢释放后可滞留7 d，能维持牙周袋内有效药物浓度，阻止炎症对牙周组织的破坏［19］。

局部应用盐酸米诺环素治疗种植体周围炎，均在机械性洁治或手术清创后应用，应以机械性洁治和抛光术为主。使用特定的硬度小于钛的器械，进行手工或超声洁治。盐酸米诺环素作为机械性洁治的辅助手段治疗种植体周围炎，能有效缓解局部炎症［5，8］。与局部应用2%碘甘油［9］相比，局部使用盐酸米诺环素软膏治疗种植体周围炎效果更佳。有些文献则报道，局部应用盐酸米诺环素与局部应用10%碘合剂［10］或甲硝唑凝胶［6］治疗种植体周围炎具有同样明显的效果。然而局部应用盐酸米诺环素对治疗种植体周围炎效果虽然很好，但是必须重复使用［14］。与激光治疗相比，局部应用盐酸米诺环素同样可以显著改善临床指标，并且更经济、方便［11，15］。

种植体周围炎的治疗目的是消除病因、控制炎症，使种植体周围组织恢复到健康状态。因此，在种植修复完成后，应根据患者的口腔卫生维护状况制订随访计划。出现种植体周围黏膜炎的患者，应及时治疗。

纳入文献表明局部应用盐酸米诺环素对治疗种植体周围炎有良好的效果，然而纳入文献中高质量的RCT 文献较少，为临床应用盐酸米诺环素治疗种植体周围炎提供更强有力的证据，需要更多高质量的RCT。此外，本文也有一定的局限性，检索文献是只应用了计算机检索，对于建库以前的文献无法检索到。数据库仅检索了有限的几个，语种也仅限于中文和英文，更深一步的研究需要扩大搜索范围，提高查全率，才能更有效地指导临床治疗工作。

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