二次电切在治疗非肌层浸润膀胱癌临床意义

金宏 黎承杨 王翔 陶芝伟 周立权 汪小明 杨占斌 邓耀良

1广西医科大学第一附属医院泌尿外科530021南宁

膀胱肿瘤（tumors of the bladder）是泌尿系统常见的肿瘤，发病率在泌尿生殖系统占第一位，世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位，在男性排名第六位，女性排名第十位之后[1]。膀胱癌好发部位在膀胱侧壁及后壁，其次为三角区和顶部，其病理类型包括尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌、其次还有比较少见的转移性癌、小细胞癌和癌肉瘤等。其中尿路上皮癌占90%以上，膀胱鳞状细胞癌比较少见，占膀胱癌的3%～7%，膀胱腺癌更为少见，占膀胱癌的＜2%[1]。首诊的膀胱癌患者中70%～75%是非肌层浸润性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）（Tis、Ta、T1）[2]，目前认为经尿道膀胱肿瘤电切（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是治疗非肌层浸润性膀胱癌的首选。但根据文献统计资料膀胱肿瘤电切术后其复发率高达36%～70%[3]。如何减少复发率是NMIBC诊疗的首要问题。很多学者支持在首次电切术后2～6周后再次进行电切手术 （repeated transurethral resection of bladder tumor，Re-TURBT），范围包括膀胱内可见的复发或残余肿瘤、原电切瘢痕处的肌层组织并且必要时还需作随机活检[4]，但行膀胱肿瘤Re-TURBT的同时会带给患者经济负担及不必要的手术痛苦。如何掌握手术适应证显得非常重要，也是我们所需要探讨及研究的目的。回顾性分析我们2007年1月～2012年12月收治的201例NMIBC患者临床资料，其中Re-TURBT治疗32例，TURBT治疗169例，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

201例患者术前均行经腹B超、CT、静脉肾盂造影检查（IVP），了解患者肾功能、上尿路有无积水及占位性病变、肿瘤有无膀胱周围转移等情况及膀胱镜检查取材活组织病理检查证实为移行细胞癌。临床分期：结合B超、CT、膀胱镜检查，临床分期均为非肌层浸润性膀胱肿瘤，病理结果显示有肌层浸润的病例不纳入本次研究（临床分期采用国际抗癌协会2002年TNM分期系统）。按所用两种不同手术方式分为两个研究组。

1.1.1 Re-TURBT组 纳入标准：①首次电切肿瘤大小超过3cm患者或肿瘤切除不全；②首次电切病理标本缺乏肌肉层；③首次肿瘤电切肿瘤为高级别（G2及G3）；④首次电切肿瘤分期为T1。符合以上指标其中一项即可纳入本组研究。本组共32例，男27例，女5例，年龄30岁～80岁，平均年龄（57.0±11.2）岁。肿瘤单发14例，肿瘤多发18例（膀胱内肿瘤3个以上），肿瘤大小0.5～6.0cm，以2～4cm居多，住院时间6～16d，平均（10.8±2.5）d，麻醉分级 ASA 1～2级，以2级多见，留置尿管2～7d，平均（4±2）d，手术时间30～100min，平均（46.0±15.4）min。

1.1.2 TURBT组 TURBT组共169例，男135例，女34例，年龄29～89岁，平均（60.1±12.5）岁。肿瘤单发105例，肿瘤多发64例。肿瘤大小0.5～4.0cm，以1～3cm居多，住院5～24d，平均（11.0±2.3）d。麻醉分级ASA 1～3级，以2级居多。留置尿管3～8d，平均（6±2）d。手术时间30～120min，平均（55.0±14.8）min。

1.2 手术方法

在连续硬脊膜外腔阻滞麻醉或全身麻醉成功后，患者采取截石位，置入电切镜，观察膀胱内以了解肿瘤所处解剖位置、数目、大小、浸润情况、是否有蒂及肿瘤是否侵犯输尿管开口，了解膀胱内是否有结石、憩室、前列腺是否增生等情况。对带蒂小肿瘤或有蒂肿瘤可直接切割基底部，对较大肿瘤从边缘切割，切除范围距肿瘤2cm；深度达至肌层，用冲洗器将组织碎块及血块冲出体外。肿瘤切除结束后留置三腔导尿管，行持续膀胱冲洗。术后4～6d拔除尿管，排尿顺畅、无明显出血即可出院。Re-TURBT组在行TURBT出院后2～6周返院二次电切，其方法同前。术后常规行膀胱灌注化疗，常用化疗药物：吡柔比星、羟喜树碱、丝裂霉素等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 2.0版统计软件处理，影响二次电切肿瘤阳性率危险因素分析采用Binary Logistic回归模型分析及线性回归分析，计数资料（两种手术方式术后复发率）的比较采用χ2检验，两组手术时间、住院天数、留置尿管天数比较采用t检验，定量资料应用±s表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两种不同手术方式治疗效果的比较

2.1.1 两组术后复发率比较 两组所有患者术后随访18个月。TURBT组169例，18个月复发72例，失访6例，复发率44.17%。Re-TURBT组32例术后18个月有6例复发，失访4例，其复发率为21.43%。用χ2检验进行比较，P＝0.048＜0.05，差异有统计学意义，可认为两种手术方式术后复发率有差异，二次膀胱肿瘤电切组复发率明显低于常规电切组。结果见表1。

表1 两组术后18个月复发率比较

2.1.2 两组手术方式的手术时间、住院时间、留置尿管天数的比较 采用t检验，经SPSS计算的两组手术住院时间（t＝1.423，P＝0.156）、术后留置尿管天数（t＝-0.466，P＝0.642）、两种手术方式手术时间（t＝-0.195，P＝0.846）；P＞0.05的差异均无统计学意义，详见表2。

表2 手术时间、住院时间及留置尿管天数两组比较

2.2 影响RE-TURBT阳性率的相关危险因素Binary Logistic回归模型分析

32例RE-TURBT患者中有13例术中发现肿瘤，肿瘤阳性率40.62%，病理分期进展高于原先有5例（38.46%），Ta患者有2例，占（2／13）15.38%，T1及以上患者有11例（11／13，84.62%），肿瘤为低级别患者有3例（3／13，23.08%），高级别患者有10例（10／13，76.92%），肿瘤＜3cm有4例 （4／13，30.76%），肿瘤≥3cm患者有9例（9／13，69.23%），肿瘤为单发有2例（2／13，15.38%），肿瘤为多发有11例（11／13，84.62%），详见表3、表4。

表3 不同病理分级及分期占二次电切阳性的结果 例（%）

表4 首次TURBT大小及肿瘤数目与RE-TURBT阳性的结果 例（%）

根据Binary Logistic回归模型分析结果如下：首次电切肿瘤分期为≥T1（χ2＝4.891，P＝0.04）、高级别肿瘤（G2及G3）、肿瘤大小≥3cm（χ2＝9.718，P＝0.004）、多发肿瘤（≥2个）（χ2＝6.203，P＝0.02）均为二次电切阳性的独立危险因素。

2.3 影响RE-TURBT肿瘤阳性率多因素线性回归分析

经SPSS计算得出影响RE-TURBT肿瘤阳性率多因素结果见表5。

方程各检验指标及含义见表6。

表5 影响Re-Turbt相关危险因素Logistic回归模型分析结果

3 讨论

经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是目前国际一致公认治疗非肌层浸润性膀胱癌的重要的诊断办法，也是主要的治疗手段，由于该术式具有损伤小、术后恢复快、手术时间快、住院时间短、能保留膀胱等优势，所以容易为医生及患者接受。但是根据近几年不同文献报道及研究发现在首次电切后8周之内行二次电切，发现肿瘤的概率高达18%～77%[5～8]，并且会有40%左右患者会被发现分期改变[9]。膀胱肿瘤电切术后其复发率高达36%～70%。对电切组织行病理检查，有9%～49%的分期被低估。影响二次电切阳性率的因素包括有肿瘤侵犯深度，肿瘤数目，肿瘤分级及分化程序、肿瘤大小，两次电切间的间隔时间，既往是否有肿瘤复发病史以及手术医师的操作等[10，11]。文献报道首次电切后肿瘤残存率通常在18%～77%[5～8]。这与肿瘤侵犯深度有关，Ta期肿瘤术后肿瘤残存率仅为6%，而T1期肿瘤则上升为33%～78%[12]。Brausi[13]发现单个的肿瘤电切后早期复发或／和残存肿瘤的发生率为7%，当肿瘤数目多于5个则上升为27%～40%。Herr[5]报道了150例再次电切的患者，发现96例首次电切为浅表性肿瘤，其中19.8%的患者经再次电切证实有肌层浸润。分期错误率与首次分期有一定关系。首次分期为Ta或Tis的肿瘤，再次电切发现其中24%为T1，8%为T2肿瘤；首次分期为T1的肿瘤，再次电切发现其中27.6%为 T2肿瘤。Mersdorf等[14]的研究结果与此类似，他们发现再次电切后，14%的Ta和24%的T1肿瘤的分期上升。研究发现首次电切组织中缺失膀胱肌层是导致分期错误的重要原因。缺失肌层组织导致49%的分期错误，反之则仅为14%[15]。因此首次电切组织中是否存在肌层组织非常重要。Zurkirchen[16]的研究显示，经再次电切发现首次电切的肿瘤残存率在初学者为37%，而在经验丰富的医生为26%。Grimm等[17]的前瞻性研究发现对浅表性膀胱肿瘤患者常规行再次电切的5年无瘤存活率为63%，明显高于未行再次电切者（40%）。目前对膀胱癌二次电切时间的把握还存在争议，美国泌尿外科学会和欧洲泌尿外科学会推荐均为4～6周。其原因为：①间隔时间太长会影响膀胱灌注等后续治疗；②间隔时间太短膀胱黏膜术后炎症反应容易掩盖病情，不易鉴别术后正常炎症反应还是可疑病灶，间隔时间太短患者无法接受认为第一次切除不彻底等。

表6 方程各检验指标及含义

本研究结果显示：①常规经尿道膀胱肿瘤电切术后复发率高达44.17%，而二次膀胱肿瘤电切术后复发率为21.42%。②32例二次电切患者中有13例术中发现肿瘤，肿瘤阳性率40.62%，病理分期进展高于原先有5例（38.46%），Ta患者有2例（2／13，15.38%），T1及以上患者有11例（11／13，84.61%），肿瘤为低级别患者有3例占（3／13，23.07%），高级别患者有10例（10／13，76.92%），肿瘤大小＜3cm有4例（4／13，30.76%），肿瘤大小≥3cm 患者有9例（9／13，69.23%），单发肿瘤有2例（2／13，15.38%），多发肿瘤有11例（11／13，84.61%）。根据 Binary Logistic回归模型分析结果可见首次肿瘤电切为≥T1、高级别肿瘤（G2及 G3）、肿瘤大小≥3cm、多发肿瘤（≥3个）均为二次电切阳性的独立危险因素。线性回归分析提示：首次电切肿瘤的病理级别对二次电切肿瘤阳性率影响最大。③两种手术方式患者住院时间、手术时间、术后留置尿管差异无统计学意义，而且从手术并发症来看，并没有因为二次电切而导致膀胱穿孔或破裂的情况，调阅国内外相关文献也表明，二次电切的手术并发症基本与常规电切相仿。因此，我们认为在首次电切术后2～6周行二次电切是安全的。

综上所述国内外文献及本次研究结果综合考虑，认为Re-TURBT具有TURBT的操作简单、手术安全性好、住院时间短、术后留置尿管时间短、有效降低手术复发率，因此对于首次电切为多发肿瘤、肿瘤较大（≥3cm）、高级别肿瘤及高分期肿瘤（≥T1期）等，尤其首次电切肿瘤为高级别肿瘤应常规行经尿道膀胱肿瘤二次电切。因本次研究为回顾性研究，所以选择入组行二次电切的患者时医师带有一定倾向性，可能存在各种偏倚，造成阳性率增高的现象影响结果的可靠性且研究病例数少，故有待多中心、大样本，更多研究以进一步完善经尿道膀胱肿瘤二次电切在治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤中的应用价值。

[1]陈孝平，石应康.外科学.2版.北京：人民卫生出版社，2010.

[2]陈梓甫.表浅膀胱癌的诊断与治疗.临床泌尿外科杂志，2003，18（5）：257.

[3]Soloway MS.The management of superficial bladder cancer.Cancer，1980，45（7）：1856-1865

[4]Babjuk M，Oosterlinck W，Sylvester R，et al.EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder.Eur Urol，2008，54（2）：303-314.

[5]Herr HW.The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors.J Urol，1999，162（1）：74-76.

[6]Divrik RT，Yildirim U，Zorlu F，et al.Is a second transurethral resection necessary for newly diagnosed pT1bladder cancer？J Urol，2006，175（4）：1258-1261.

[7]Schwaibold HE，Sivalingam S，May F，et al.The value of a second transurethral resection for T1bladder cancer.BJU Int，2006，97（6）：1199-1201.

[8]Miladi M，Peyromaure M，Zerbib M.The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumours.Eur Urol，2003，43（3）：241-245.

[9]Amling C，Thraser J，Frazier H，et al.Radical cystectomy for stages Ta，Tis，and T1transitional cell carcinoma of the bladder.J Urol，1994，151（1）：31-35.

[10]Orsola A，Cecchini L，Raventós CX，et al.Risk factors for positive findings in patients with highgrade T1bladder cancer treated with transurethral resection of bladder tumour （TUR）and bacille Calmette-Guérin therapy and the decision for a repeat TUR.BJU Int，2010，105（2）：202-207.

[11]Sivalingam S，Probert JL，Schwaibold H.The role of repeat transurethral resection in the management of high-risk superficial transitional cell bladder cancer.BJU Int，2005，96（6）：759-762.

[12]Brauers A，Buettner R，Jakse G.Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer：is cystectomy often too early？J Urol，2001，165（3）：808-810.

[13]Brausi M，Collette L，Kurth K，et al.Variability in the recurence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1transitional cel carcinoma of the bladder：a combined analysis of seven EORTC studies.Eur Urol，2002，41（5）：523-531.

[14]Mersdorf A，Brauers A，Wolff JM，et al.Second trunsuerthal resection for superficial bladder cancer.Urology，1998，159（suppl）：143.

[15]Klan R，Loy V，Huland H.Residual tumors discoveerd in routine second trunsuerthal resection in patients with stage T1trunsuerthal cell carcinoma of the bladder.Uorlogy，1991，146（2）：316-318.

[16]Zurkirchen TS，Gaspert A，Hauri D.Second trunsurethal resection of superficial transtional cell carcinoma of the bladder：a must even of experienced uorlogist.Uorlogy，2001，165（suppl）：190.

[17]Grimm MO，Steinhoff C，Simon X，et al.Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer：a long-term observational study.J Urol，2003，170（2Pt 1）：433-437.