中西医结合治疗难治性类风湿关节炎30例临床研究

何奕坤 杨光辉 郑玥琪 潘新 胥晓芳 吴辉辉

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021）

中西医结合治疗难治性类风湿关节炎30例临床研究

何奕坤 杨光辉 郑玥琪 潘新 胥晓芳 吴辉辉

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021）

目的：观察补肾解毒通络方联合西药治疗难治性类风湿关节炎（RRA）的临床疗效。方法：将60例RRA患者随机分为对照组和治疗组各30例，对照组给予甲氨蝶呤片联合来氟米特片治疗，治疗组在对照组治疗的基础上加用补肾解毒通络方。2组均治疗3个月后观察并比较临床疗效及症状、体征、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）改善情况。结果：治疗组治疗后除肿胀关节数、ESR外，其余指标均有明显改善（P＜0.05）。治疗组疗效明显优于对照组（P＜0.05）；除疼痛、健康评分，其余指标均较对照组明显改善（P＜0.05，P＜0.01）。结论：在西药基础上加用补肾解毒通络方能提高RRA临床疗效，并可明显改善症状、体征及炎性指标。

补肾解毒通络方 类风湿关节炎 肾虚 毒邪络阻 中西医结合疗法 血沉C反应蛋白

类风湿关节炎（RA）是一种病因不明的自身免疫性疾病，临床主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎，其基本病理变化是自身免疫异常引起的致炎细胞因子和炎性介质等的释放，以及由此而致的血管炎和滑膜炎。部分RA患者经过传统药物，包括非甾体抗炎药、病情改善药（DMARDs）治疗，病情可得到有效缓解。但约有三分之一的患者经上述治疗后病情仍不能改善，称之为“难治性”或“顽固性RA”［1］。目前对于“难治性RA（RRA）”没有统一定义，多数风湿病学者根据患者的临床表现特点、病程、病情活动性及对DMARDs的疗效来诊断该疾病，认为确诊的RA患者经非甾体类抗炎药和2种以上传统DMARDs足量治疗6个月以上或1种DMARD治疗1年以上，病情仍处于活动状态，临床通常称为RRA［2］。我们在前期补肾解毒通络方治疗RA的基础上［3］，采用该方治疗RRA 30例，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料观察病例来自本院2013年6月至2014年12月的门诊或住院RRA患者，总计60例，按随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组30例：男10例，女20例；平均年龄（53.12±9.08）岁；平均病程（9.52±6.23）年。对照组30例：男12例，女18例；平均年龄（48.26±10.34）岁，平均病程（10.02± 7.91）年。2组患者性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 RA西医诊断标准参照美国风湿病学会（American College Rheumatology，ACR）及欧洲抗风湿协会（European League against Rheumatism，EULAR）2009年RA诊断分类标准［4］。

1.2.2 活动期RA诊断标准判断采用EULAR的DAS28标准［5］，DAS28评分＜2.6为缓解，2.6～3.2为低度活动，＞3.2且≤5.1为中度活动，＞5.1为高度活动。

1.2.3 RRA病例选择标准①符合2009年ACR/ EULAR RA分类诊断标准；②经2种以上传统DMARDs足量治疗半年以上无效（治疗中可联合非甾体类抗炎药或糖皮质激素），病情仍处于中高度活动状态（DAS28＞3.2），不能正常学习或工作，自理生活困难［6］。

1.2.4 中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［7］制定的肾虚毒邪络阻证辨证标准。主症：关节酸痛、麻木、重着、屈伸不利，甚或关节肿大灼热、变形，伴有腰膝酸软；次症：乏力，低热，体重减轻，纳差；舌脉：舌暗红苔腻，脉细数。具有主症和次症7项中的3项者，结合舌脉，可诊断。

1.3 纳入标准（1）符合RRA病例选择标准；（2）中医辨证为肾虚毒邪络阻证；（3）年龄小于70岁；（4）签署知情同意书，自愿接受临床试验。

1.4 排除标准（1）不符合上述纳入标准者；（2）伴有肺间质病变或严重肝酶升高者；（3）妊娠期、哺乳期女性或近期准备生育者；（4）对试验药物过敏或过敏体质者；（5）合并心、肝、肾、脑、内分泌系统和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者；（6）重叠其他风湿性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、肌炎等。

2 治疗方法

2.1 对照组采用甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644），每周1次，每次10mg，口服；来氟米特片（苏州长征－欣凯制药有限公司，国药准字H20000550）每日1次，每次20mg，口服。治疗期间如关节疼痛明显可加用非甾体抗炎药（NSAID）。

2.2 治疗组在对照组治疗的基础上加用补肾解毒通络方。方药组成：仙茅15g，仙灵脾15g，续断15g，青风藤15g，忍冬藤30g，肿节风30g，生地黄15g，姜黄15g，牡丹皮9g，赤芍9g，全蝎3g，乌梢蛇9g，生甘草6g。由医院中药房提供并代煎，每日2次，每次200mL。2组均以治疗3个月为1个疗程。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 症状、体征指标观察2组患者治疗前后肿胀关节数及指数、压痛关节数及指数、晨僵持续时间、疼痛评分（VAS评分）、健康评分（HAQ）、28处关节疾病活动度评分（DAS28）。其中关节肿胀指数为各关节的肿胀程度评分之和，关节压痛指数为各关节的压痛程度评分之和。关节肿胀评分标准为：0无肿胀；1轻度肿胀；2在一级基础上伴有关节积液。关节压痛评分标准为：0无压痛；1轻度压痛，被动活动不受限；2中度压痛，被动活动轻度受限；3重度压痛，被动活动严重受限。VAS评分采用10cm直视模拟标尺判定［8］，HAQ采用简化修订的8个提问评分［9］，DAS评分按文献［10］方法计算。

3.1.2 实验室指标治疗前后检测2组患者血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）。

3.2 疗效判定标准采用美国风湿病学会制定的ACR20标准［11］，ACR20标准定义为患者压痛及肿胀关节数有20%的改善以及下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、HAQ、医生评价、患者评价、ESR或CRP。

3.3 安全性指标血、尿常规，肝肾功能，心电图，同时观察不良反应。

3.4 统计学方法本研究所有数据均采用SPSS17.0软件处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为有显著性差异。

3.5 治疗结果

3.5.12 组患者疗效比较治疗后，治疗组30例中达ACR20标准者25例占83.33%，对照组30例中达ACR20标准者15例占50.00%，治疗组优于对照组（P＜0.05）。

3.5.22 组患者治疗前后症状、体征指标比较见表1。

表1 治疗组与对照组治疗前后症状、体征指标比较（±s）

表1 治疗组与对照组治疗前后症状、体征指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05、▲▲P＜0.01。

症状、体征指标治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后压痛关节数（个）1 6 . 7 2 ± 2 . 4 4 1 0 . 4 8 ± 1 . 9 2 5 . 1 8 ± 2 . 8 2*▲▲1 6 . 7 6 ± 2 . 6 5 1 2 . 5 4 ± 5 . 3 8*▲▲3 6 . 1 2 ± 5 . 4 8肿胀关节数（个）1 3 . 6 8 ± 2 . 9 8 8 . 6 2 ± 2 . 1 4▲1 4 . 2 9 ± 3 . 1 6 9 . 2 2 ± 2 . 8 7肿胀指数3 6 . 0 5 ± 5 . 7 8 1 3 . 5 2 ± 5 . 3 3*▲▲3 5 . 8 9 ± 5 . 4 6 2 6 . 1 1 ± 4 . 9 6晨僵（m i n）1 1 3 . 6 0 ± 2 7 . 7 9 2 7 . 9 8 ± 1 6 . 1 2*▲▲1 1 0 . 2 4 ± 2 9 . 1 5 5 4 . 3 5 ± 1 9 . 8 9*V A S评分（c m）9 . 6 8 ± 0 . 1 2 4 . 3 2 ± 0 . 5 5*9 . 8 9 ± 0 . 6 7 5 . 6 9 ± 0 . 6 2*H A Q（分）2 2 . 3 5 ± 2 . 9 8 1 0 . 3 4 ± 2 . 3 1*▲2 3 . 5 8 ± 2 . 5 6 1 6 . 9 8 ± 6 . 3 8 D A S 2 8（分）7 . 0 2 ± 1 . 7 2 3 . 7 3 ± 1 . 5 6*▲6 . 9 8 ± 1 . 3 5 5 . 0 0 ± 1 . 5 7压痛指数3 5 . 5 2 ± 6 . 0 9 2 5 . 2 1 ± 6 . 4 2*

3.5.32 组患者治疗前后ESR、CRP比较见表2。

表2 治疗组与对照组治疗前后ESR、CRP比较（±s）

表2 治疗组与对照组治疗前后ESR、CRP比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

项目指标治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后E S R（m m / h）9 0 . 3 3 ± 1 6 . 3 4 5 3 . 6 7 ± 1 5 . 9 8 5 5 . 2 2 ± 1 0 . 2 6 8 7 . 7 6 ± 1 9 . 3 7 C R P（m g / L）8 5 . 2 8 ± 1 3 . 4 5 1 3 . 2 1 ± 6 . 1 8*▲8 2 . 7 9 ± 1 6 . 8 9 2 0 . 1 1 ± 6 . 1 2*

3.6 不良反应治疗过程中，治疗组出现3例消化道症状，经保护胃黏膜、抑酸等治疗后症状好转，4例肝功能异常（表现为ALT、AST升高，均小于正常2倍），经保肝降酶处理均恢复正常。对照组出现2例消化道症状，5例肝功能异常（表现为ALT、AST升高，均小于正常2倍），均同治疗组对症处理。2组均无因不良反应停药病例。

4 讨论

RRA处于持续活动期，常表现为持续的全身关节肿痛、活动不利、晨僵明显、持久，病理进展快，关节进行性受损严重，炎症活动持续不能缓解，西药疗效较差。

本病属中医学“痹证”、“尫痹”、“顽痹”、“历节风”等范畴。RRA发病机制复杂，属本虚标实，先天禀赋薄弱，肝肾亏虚，气血不足，阴阳失调为本病发生的内在基础，而其中“肾脏虚损”为致病之本。骨与关节的坚实主要依靠肾主藏精、主一身之阳气的功能，通过补肾扶正可以壮骨以抵御外邪及内生之邪的侵袭，增强体质，减少药物副作用。除此之外，中医学认为病情重笃、损伤广泛多有毒，病情缠绵顽固者常蕴毒，症见肿胀秽浊者多有毒，火热炽盛者多化毒。与普通RA临床特征比较，RRA表现尤为酷烈，首先其痛异常，触压难忍，再者极度疲乏，完全丧失生活自理能力，因此，在RRA中毒邪是发病的病理基础。唐·孙思邈首次提出了“热毒流于四肢，历节肿痛”这一病理机制，确立了清热解毒的治疗原则。《杂病源流犀烛》指出“或由风毒攻注皮肤骨髓之间，痛无定处，午静夜剧，筋脉拘挛，屈伸不得，则必解结疏坚……”由此可见，RRA病情复杂，病势缠绵，病因多端，寻根溯源，其发病总与“毒”有关。而本病日久迁延不愈，渐至血行不畅，正气耗伤时，其病位深，病情重，极易损伤脉络，导致关节屈伸不利，甚至关节畸形，同时RRA易侵犯“肺络”、“肾络”、“心包络”等脏腑深部络脉，出现肺、肾间质病变和心脏病变等关节外表现。因此，RRA常伴有络脉受损之表现，尤其是RRA长期炎性活动无法得到控制时，通络法是RRA治疗的主要手段。由此可见，抓住补肾解毒通络法这一大法进行论治，在RRA治疗中可做到整体性和预见性，同时为治疗RRA提供了新思路，也是提高临床疗效的关键。

根据“肾虚毒邪络阻”在RRA中的地位，我们拟补肾解毒通络方治疗本病。方中仙茅、仙灵脾、续断补肾强骨，此以二仙汤为补肾基础，强肾而无燥热之偏，益精而无凝滞之弊；配以青风藤、忍冬藤、肿节风解毒消肿；牡丹皮、姜黄、赤芍、全蝎、乌梢蛇通络止痛，其中虫类药物穿透筋骨、通达经络、破瘀消坚，再佐以活血药物，祛瘀通络，阻断瘀毒形成，以松透病根，使络脉通利、血行畅达。诸药相配，共奏补肾、解毒、通络之功。

本研究结果显示，在西药基础上加用补肾解毒通络方可明显提高RRA患者的临床疗效。83.33%患者达ACR20标准，HAQ、DAS28显著降低，主要症状体征和CRP指标得到明显改善。但由于本观察样本量少，观察时间较短，需在今后的研究中加大样本例数，进行远期疗效观察及安全性评估，同时进一步研究补肾解毒通络方对RRA的治疗机制。

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编辑：吕慰秋王沁凯

R684.305

A

1672-397X（2015）11-0034-03

何奕坤（1985—），女，医学硕士，主治医师，主要从事中西医结合风湿病临床研究工作。

杨光辉，本科学历，主任医师，硕士生导师。dryanggh@126.com

2015-06-30