干扰素治疗老年重型病毒性肝炎疗效及对血清肿瘤坏死因子-α及胰岛素样生长因子-Ⅰ的影响观察

居峰 姚上志 孙彤

干扰素治疗老年重型病毒性肝炎疗效及对血清肿瘤坏死因子-α及胰岛素样生长因子-Ⅰ的影响观察

居峰 姚上志 孙彤

目的 观察干扰素α-2b注射治疗老年重型病毒性肝炎的临床疗效并探讨其治疗前后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）的变化情况。 方法 选取2012年5月至2014年5月在我院收治的老年重型病毒性肝炎患者54例，随机分为常规治疗组和干扰素治疗组，并选择同期25例健康正常人作为对照组；常规治疗组给予白蛋白及谷胱甘肽等综合治疗，干扰素治疗组在综合治疗的基础上给予干扰素治疗；观察干扰素α-2b治疗前后TNF-α、IGF-Ⅰ的水平，以及相关临床指标包括血清总胆红素（TbiL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、凝血酶原活动度（PTA）的变化情况，并与常规治疗组及对照组进行对比。 结果 干扰素治疗组的死亡率为33.33%，常规治疗组的死亡率为66.67%，2组比较差异有统计学意义。同时干扰素治疗组并发症的发生率也明显低于常规治疗组（P＜0.05）；干扰素治疗组在治疗2周及4周后肝功能情况明显改善；此外干扰素治疗组可明显降低血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平，与常规治疗组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。 结论 干扰素治疗老年重型病毒性肝炎可明显改善肝功能，降低患者的死亡率及并发症发生率，故认为干扰素可作为治疗及缓解老年重型病毒性肝炎病情的一种有效药物。

重型病毒性肝炎；老年人；干扰素；肿瘤坏死因子-α；胰岛素样生长因子-I

重症病毒性肝炎是病毒性肝炎中最严重的一种，该病的主要特点是病情发展快，并发症多，死亡率高，据相关报道，该病的死亡率可达到50%～70%［1］，目前仍无特别有效的治疗方法；老年人机体免疫功能弱，肝脏易出现退行性病变，合并症多，致使病情复杂，并且近年来老年重型病毒性肝炎有增加的趋势［2］。干扰素作为一种抗病毒药物已广泛在临床上应用，但是其应用于治疗重症病毒性肝炎鲜有报道，我院采用干扰素α-2b对重型病毒性肝炎的54例老年患者进行治疗，现报道如下。

1 一般资料

1.1 对象 选取2012年5月至2014年5月我院收治的老年重型病毒性肝炎患者54例，全部病例符合2000年第10次全国病毒性肝炎及肝病学术会议颁布病毒性肝炎防治方案（试行）中重型病毒性肝炎的诊断标准。其中包括男30例，女24例，年龄59～78岁，平均（65.3± 7.8）岁；其中慢性重型病毒性肝炎30例，亚急性重型病毒性肝炎15例，急性重型病毒性肝炎9例，以上均为乙型肝炎。将54例患者随机分为2组，干扰素治疗组和常规治疗组，每组27例，2组患者在年龄、性别及肝功能指标方面均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。此外，选取同期来我院体检中心经检查为健康正常人25例作为对照组，年龄55～73岁，平均（61.7±9.2）岁，均无心、肝、肺等脏器功能疾病；血、尿常规检查均正常；血清乙肝抗体检测均为阴性。以上3组研究对象在研究过程中均未使用过免疫增强剂或抑制剂。此外，3组患者在治疗前均经患者及其家属的知情同意并签字，本研究得到了本院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：常规治疗组给予谷胱甘肽、多种维生素、新鲜血浆及白蛋白治疗，同时治疗过程中注意并发症的发生及维持酸碱、水、电解质的平衡；干扰素治疗组在常规综合治疗的基础上，给予干扰素α-2b肌肉注射，1次/d，每次5mU，连续15 d后改为隔日1次肌肉注射，连续治疗2月，进行观察［3］。同时2组患者在治疗期间应严格卧床休息，防止病情进一步发展或恶化。

1.2.2 观察指标及测定方法：3组研究对象分别于治疗前及治疗2周、4周后清晨空腹取静脉血，全部血液样本置于-80℃进行保存，同批进行测定。采用全自动生化分析仪进行血生化指标的检测，包括血清总胆红素（TbiL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）；采用上海杰美基因医药科技有限公司的试剂盒进行凝血酶原活动度（PTA）的检测。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和胰岛素样生长因子-I（IGF-Ⅰ）水平检测采用双抗体夹心法ELISA法（试剂盒厂家：比利时Medgenix Diagnostics公司）。同时观察常规治疗组和干扰素治疗组患者的并发症发生率及死亡率，死亡率（%）=死亡例数（n）/总例数（n）×100%。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析，两两比较采用q检验，所测数据，计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2个治疗组患者的死亡率及并发症发生率比较

治疗4周后，干扰素治疗组7例患者死亡，死亡率为33.33%，明显低于常规治疗组的死亡率66.67%，差异具有统计学意义（P＜0.05）；干扰素治疗组患者中有4例（14.81%）出现肝肾综合征，6例（22.22%）出现消化道出血，6例（22.22%）出现肝性脑病，常规治疗组患者中有 16例（59.26%）出现肝肾综合征，15例（55.56%）出现消化道出血，16例（59.26%）出现肝性脑病，干扰素治疗组各项并发症的发生率均明显低于常规治疗组，2组差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者死亡率及并发症发生情况比较（n，%，n=27）

2.2 2个治疗组治疗前后肝功能指标变化情况 治疗2周后，干扰素治疗组患者TbiL、ALT水平明显下降，与常规治疗组比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）；治疗4周后，干扰素治疗组患者的肝功能指标TbiL、ALT及PTA水平均明显低于常规治疗组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 治疗组与对照组血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平比较 老年重型病毒性肝炎患者的血清 TNF-α及 IGF-Ⅰ水平与健康正常人相比差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗4周后，老年重型病毒性肝炎患者的血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平与健康正常人比较，差异仍具有统计学意义（P＜0.05），但治疗后患者的血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平均降低，并且干扰素治疗组患者的血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平明显低于常规治疗组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 2组治疗前后肝功能指标比较

表3 3组血清TNF-α及IGF-Ⅰ测定值对比情况（ng/ml）

3 讨论

3.1 老年重症病毒性肝炎特点 病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的传染病，病程迁延且易反复发作，少数病人发展成为重症肝炎，重症肝炎病情凶险，死亡率高，死亡原因主要为肝昏迷，肝功能衰竭，电解质紊乱及继发性感染。现已证实乙型病毒性肝炎与肝癌有密切关系。重症病毒性肝炎是病毒性肝炎中最严重的一种，根据疾病的发展速度主要分为急性重型肝炎、亚急性重型肝炎及慢性重型肝炎，该病的主要特点是病情发展快，并发症多，死亡率高，据相关报道该病的死亡率可达到50%～70%，目前仍无特别有效的治疗方法［1］。老年人由于机体免疫（细胞及体液免疫）功能降低、肝脏的退行性病变以及机体各个脏器功能减退，加重肝脏的损坏；此外重型肝炎导致肝细胞大量坏死，而老年人的肝细胞再生能力弱，从而导致肝脏体积减小，病情急剧恶化。重型肝炎引起的并发症主要包括肝肾综合征、消化道出血、肝性脑病、腹膜炎等，以上并发症的出现导致该病的预后更差［4］。因此控制老年重症病毒性肝炎的关键应是尽早对患者采用合理综合的治疗措施，尽快控制和预防各类并发症的发生。

3.2 干扰素抗病毒机制 干扰素是一种抗病毒药物，于1975年首次报道用于慢性乙型肝炎治疗取得显著疗效，现已广泛用于临床，但是其应用于重型病毒性肝炎仍鲜有报道。主要是由于其价格昂贵，并且其针对病毒性肝炎的机制尚不明确，疗效易受许多因素的影响。据相关资料报道，干扰素抗病毒的主要作用机制包括：（1）直接抗病毒作用：干扰素可与病毒细胞膜上的干扰素受体结合，产生多种抗病毒蛋白从而降解病毒的mRNA，最终抑制病毒复制；（2）免疫调节作用：通过调节机体细胞因子白细胞介素（IL-1、IL-2）及TNF-α的表达，促进毒性T淋巴细胞增殖，激活机体的免疫细胞，最终杀死受病毒感染的肝细胞；（3）抗纤维化作用：可直接抑制细胞基质的形成，减少胶原合成，从而抑制肝脏纤维化［5-6］。

3.3 干扰素α-2b对肝功能指标TbiL、ALT及PTA的影响 本研究中根据干扰素的作用机制及治疗特点，采用干扰素α-2b联合谷胱甘肽、多种维生素、新鲜血浆及白蛋白对老年重型病毒性肝炎患者进行治疗，结果发现该法比单纯应用谷胱甘肽等基础治疗方案效果更好，该方案在有效降低病死率及并发症发生率的同时，还极大地改善了相关肝功能指标 TbiL、ALT及PTA的水平，取得了较好的疗效。

3.4 干扰素α-2b对细胞因子TNF-α、IGF-Ⅰ的影响

相关报道，TNF-α与干扰素协同作用可杀死肿瘤细胞［7-9］，TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，在内毒素（LPS）、IL及炎性介质等刺激下产生的一种多肽。在正常情况下，TNF-α在机体血清中含量较低，可发挥如促进细胞生长，调节免疫等多种生物学功能；但当其在机体浓度过高时则会导致多种炎症反应的发生，甚至出现全身炎症及免疫损伤。肝脏作为天然的免疫器官，当其发生病变时则会导致机体的免疫调节功能出现紊乱，T、B淋巴细胞调节功能失衡，从而促使与免疫相关的细胞因子TNF-α分泌增多。IGF-Ⅰ是一类具有促进细胞分化、增殖，以及个体的生长发育的调控因子，主要由肝细胞进行合成及分泌，因此当肝脏受损或发生病变时，IGF-Ⅰ的水平就会出现异常增高［9-10］。根据有关资料报道，其可能原因是炎症刺激肝细胞，导致病毒被大量复制，激活机体的免疫调节系统，从而促使靶细胞IGF-Ⅰ的分泌功能加强，其可能是肝细胞损害或再生的一种反应。当疾病发展迅速时，机体就会出现代偿现象，使机体的IGF-Ⅰ水平明显增加，从而对肝脏起到保护作用，因此IGF-Ⅰ水平在重型病毒性肝炎用药治疗前后的变化情况值得医学工作者的深入研究。我们对本研究中的肝病患者进行治疗前及治疗4周后血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平进行测定，虽然随着治疗时间的延长，死亡率有所增加，患者例数出现相应减少，但是结果发现在治疗前肝病患者的血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平明显高于健康的正常人（P＜0.05）；当采用干扰素联合其他常用疗法进行综合治疗后，虽然两因子水平仍明显高于健康正常人（P＜0.05），但该种治疗方法的效果却明显优于单纯采用谷胱甘肽、多种维生素、新鲜血浆及白蛋白综合治疗的方案。因此，以上结果表明干扰素联合常规方法综合治疗老年重型病毒性肝炎效果明显改善的可能机制是通过调节血清的TNF-α及IGF-Ⅰ水平，减轻炎症的刺激性，纠正机体的代谢功能紊乱，促进机体的免疫功能恢复，从而减缓病情的发展，为进步积极有效的治疗提供时间。

综上所述，由于针对重型病毒性肝炎目前仍无特效的治疗方法，肝脏移植的方法难以普及，干扰素作为一种抗病毒药物，虽然价格昂贵，但根据本研究结果，其不失为治疗重型肝炎，减缓疾病发展速度的一种有效的方法。

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Effects of interferon in the treatment of severe viral hepatitis and the levels of serum TNF-αand IGF-Ⅰ in the elderly patients

JU Feng，YAO Shang-zhi，SUN Tong.The Third Department of Liver and Gall，the Fifth Hospital of Wuxi，Wuxi214005，China

Objective To observe the clinical efficacy of interferonα-2b in the treatment of severe viral hepatitis in the elderly patients，and to investigate the changes of serum TNF-αand IGF-Ⅰ after treatment. M ethods Fifty-four elderly patients with severe viral hepatitis in our hospital from May 2012 to May 2014 were random ly divided into conventional treatment group and interferon group，with 27 cases in each group，and 25 cases of healthy peoplewere chosen as control group at the same time.Conventional treatment group was treated with albumin and glutathione.Interferon group was additionally treated with interferonα-2b on the basis of conventional treatment group.Before and after treatment，the levels of TNF-α，IGF-Ⅰand related indicators（TbiL，ALT，PTA）were oberserved and compared among three groups. Results The mortality rate was 33.33%and 66.67%in the interferon group and conventional treatment group，respectively.The incidence rate of the complications of interferon group was significantly lower than that of conventional treatment group（P＜0.05）.The liver function was obviously improved after the treatmentwith interferon at 2 weeks and 4 weeks.The levels of TNF-αand IGF-Ⅰ weremore significantly decreased in interferon group than conventional treatment group（P＜0.05）. Conclusions Interferonα-2b can obviously improve the liver function，reduce mortality and the incidence of complications，so interferonα-2b can be used as an effective drug in the treatment of severe viral hepatitis in the elderly.

severe viral hepatitis；aged；interferon；TNF-α；IGF-Ⅰ

R 512.6

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.09.019

214005江苏省无锡市，无锡市第五人民医院肝胆三病区

2014-12-29）

·讲座与综述·