NB-UVB联合抗组胺药治疗慢性自发性荨麻疹Meta分析

熊 潇石春蕊王亚婷吴 瑾

NB-UVB联合抗组胺药治疗慢性自发性荨麻疹Meta分析

熊 潇1石春蕊2∗王亚婷1吴 瑾2

目的： 评价NB-UVB联合抗组胺药治疗慢性自发性荨麻疹的疗效。方法： 计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、Web of Science、EMbase、万方、CNKI和CBM，查找NB-UVB联合抗组胺药治疗慢性自发性荨麻疹的随机对照试验（RCT），检索时限从建库至2014年10月。由2名研究者按照纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取和质量评价后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果： 纳入4个RCT，共341例患者。Meta分析结果显示，NB-UVB联合抗组胺药治疗慢性自发性荨麻疹有效率显著高于单纯使用抗组胺药，差异有统计学意义。结论： 与单用抗组胺药相比，NB-UVB联合抗组胺药具有更好的疗效，但目前纳入文献数量较少，需要进一步大样本、高质量的RCT进行验证。

慢性荨麻疹； 紫外线； 系统评价； Meta分析； 随机对照试验

慢性自发性荨麻疹定义为自发风团和/或伴发血管神经性水肿超过6周及以上者，1运用NB-UVB联合抗组胺药治疗可以提高疗效，但目前尚缺乏相关文献的系统评价。鉴此，本研究按照循证医学的研究方法，探讨这一治疗方案的临床有效性。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 随机对照试验（RCT），文种不限。

1.1.2研究对象 慢性自发性荨麻疹诊断符合EAACI/GA2LEN/EDF指南1诊断标准，年龄、性别、种族不限，无其他过敏性疾病。

1.1.3干预措施 试验组：NB-UVB与常规抗组胺药物联用；对照组：EAACI/GAZLEN/EDF指南中提到的各种常规抗组胺药物治疗。

1.1.4结局指标 主要结局指标为有效率和荨麻疹活动评分（UAS），次要结局指标为不良反应。

1.1.5排除标准 ①孕妇、哺乳期妇女，其他类型荨麻疹患者；②合并有其他疾病如湿疹、肾炎、慢性肝炎、结缔组织病等；③系统使用糖皮质激素、免疫抑制剂等；④与其他非药物治疗联用如音乐治疗等。

1.2检索策略 电子检索 CBM、CNKI、万方、PubMed、EMBASE、web of science和Cochrane Library。为防止漏检，中文检索词为荨麻疹、风疹块、瘾疹，紫外线、紫外光、紫外。英文检索词为ultraviolet Phototherapy，urticaria、hives等。检索时限均从建库至2014年10月16日。

1.3文献筛选与资料提取 由两名研究者按照纳入与排除标准独立阅读文题和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正纳入。两名研究者交叉核对纳入文献，如遇分歧经课题组第三人讨论解决。

1.4质量评价 按照Cochrane Review Handbook 5.0质量评价标准，偏倚风险评估工具包括6项2：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对上述6条作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。两位评价者交叉核对纳入试验的质量评价结果，对有分歧而难以确定则通过课题组第三人讨论解决。

1.5统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Rev-Man 5.3软件进行Meta分析。首先对纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究结果间有统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），分析其异质性来源，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行Meta分析。如各研究结果间异质性过大，则行描述性分析。必要时，采用敏感性分析检验结果的稳定性。用漏斗图分析发表偏倚。

2　结果

2.1文献检索结果 初检出相关文献1230篇。通过阅读文题、摘要及全文，排除不符合纳入标准的文献1226篇，最终纳入4个RCT，3-6共341例患者。文献筛选流程及结果，见图1。

图1　文献筛选流程及结果

2.2研究特征 见表1。

2.2.1研究类型 纳入研究均为单中心随机对照试验，研究地点为土耳其、中国。

2.2.2研究对象 4个研究中有2个研究3，5没有交代纳入病例来源，其余均为门诊和/或住院成人病例。

2.2.3结局指标 4篇纳入文献中无共同结局指标，其中2篇纳入研究3，4采用总症状积分（TSS），按4级评分法来观察患者瘙痒程度、风团数目与大小以及改善时间，采用减分率 SSRI=（治疗前 TSS-治疗后TSS）/治疗前TSS×100%。1篇采用UAS和平均视觉模拟评分（VAS）。5篇采用治愈、好转、无效来判定疗效。63篇文献报道了不良反应情况。3，5，6

2.3纳入研究的方法学质量评价 见表2。仅1篇文献报道了具体随机方法和实施了测量者单盲，3篇文献未提及分配隐藏。3-62篇文献报道了随访情况，3篇文献交待了基线情况和可比性。3-5

2.4有效率比较

2.4.1总有效率 对纳入的3篇文献3，4，6首先进行异质性检验，结果显示各研究结果间无统计学异质性（P=0.43，I2=0%）。故采用固定效应模型，Meta分析结果显示NB-UVB联合抗组胺药治疗慢性自发性荨麻疹有效率显著高于单用抗组胺药［OR=9.60，95% CI（4.45，20.74），P＜0.00001］（图2）。

图2　两组有效率比较的Meta分析

2.4.2敏感性分析 有一项研究中试验组6未告知紫外线波长，对其进行敏感性分析，Meta分析结果显示OR=11.93，95%CI（4.96，28.70），P＜0.00001（图3）。

图3　敏感性分析

2.5不良反应 纳入的4项研究中3篇报告了关于NB-UVB照射的不良反应事件。3，5，6具体见表3。

2.6发表偏倚评价 漏斗图分析结果显示，研究分布不对称，提示可能存在发表偏倚或方法学质量低下，其原因可能与纳入试验的样本量小有关（图4）。

图4　发表偏倚分析

表1　纳入研究的基本特征

表2　纳入研究的方法学质量评价

表3　纳入研究中不良反应的描述

3　讨论

慢性自发性荨麻疹的发病涉及到许多炎症细胞、细胞因子和化学递质，它们互相牵制，互相影响，构成一个复杂的免疫网络。在这个网络中，IgE与肥大细胞表面受体结合，激活肥大细胞释放组胺是主要的病理机制。而紫外线可减少真皮上层肥大细胞的数量，这可能是选择紫外线治疗慢性自发性荨麻疹的最直接依据。尽管目前已知紫外线可通过诱发多种免疫抑制因子和抗炎性细胞因子起到治疗作用，但NBUVB治疗荨麻疹的确切机制和疗效还不清楚。有文献报道NB-UVB可明显减少肥大细胞脱颗粒时前炎性细胞因子的释放，通过诱导肥大细胞的凋亡而减少皮肤组织中肥大细胞的数量，7，8能够直接诱导T细胞凋亡，抑制朗格汉斯细胞的数量和功能，降低其活性，抑制免疫反应；还可抑制淋巴细胞的增殖，降低IL-2、IL-10、TNF-γ的产生。7

我们采用严格的纳入和排除标准最终纳入341例患者，Meta分析结果显示，NB-UVB联合抗组胺药相比单用抗组胺药具有更高的有效率，更轻的不良反应，且各研究间异质性均在可接受范围内。但由于纳入文献数量较少，质量偏低，该结果仍应谨慎看待。在纳入的研究中，Engin B5研究报道该治疗方案对自体血清皮肤试验（ASST）阳性与否的治疗反应无明显差异。屈雨粮6的研究未明确告知紫外线波长，且无法联系到作者，我们最后将其纳入并进行了敏感性分析（图3），不难看出是否纳入该篇文献研究，Meta分析结果均具有稳定性。在评估病情方面，仅一项研究5采用指南推荐的荨麻疹病情活动评分（UAS）来评估病情。我们还注意到，在纳入研究中诊断和疗效判定标准很不统一，有的采用皮肤学专著，有的采用中华皮肤学分会诊疗指南，有的则未描述诊断标准，从而增加了各研究结果间的异质性和选择性偏倚的高风险性。

从研究报告的质量看，我们建议应该加强临床试验的方法学和报告质量：①对受试人群应该尽量采用统一的国际指南或诊疗标准，进一步细化合理的纳入、排除标准；②试验组和对照组的基线资料应该完整的在报告中体现，包括统计数据、统计方法和表格；③要重视双盲法的运用，对受试者、测量者和医生都可以运用盲法，以提高临床试验的质量；④应统一采用国际最新指南推荐的荨麻疹病情活动评分（UAS）和生活质量进行疗效评价，完整报道原始数据，以便今后进一步的统计分析。另外，应该设立较长时间的随访期，因为慢性自发性荨麻疹容易反复发作，观察时间足够长，才能明确药物的临床疗效和观察更多的不良反应情况。

综上所述，研究结果显示，相对于单一抗组胺药物治疗，NB-UVB联合抗组胺药的疗效较好且不良反应轻。但是由于此次纳入研究的数量和质量所限，需要谨慎对待结果。因此，我们期待将来有更严谨的随机、双盲、对照试验来验证这一方案治疗慢性自发性荨麻疹的有效性和安全性。

1 Zuberbier T，Aberer W，Asero R，et al.The EAACI/GA（2）LEN/EDF/WAO Guideline for the definition，classification，diagnosis，andmanagementof urticaria：the2013 revision and update.Allergy，2014，69（7）：868-887.

2李静，李幼平.不断完善与发展的Cochrane系统评价.中国循证医学杂志，2008，8（9）：742-743.

3左付国，沈凤，范晴，等.窄谱中波紫外线联合咪唑斯汀治疗慢性特发性荨麻疹的疗效观察.临床皮肤科杂志，2011，40（8）：504-506.

4赵文青.窄谱中波紫外线联合地氯雷他定治疗慢性荨麻疹临床疗效观察.中外健康文摘，2011，28（8）：113-113.

5Engin B，Ozdemir M，Balevi A，etal.Treatmentof chronic urticaria with narrowband ultraviolet B phototherapy：a randomized controlled trial.Acta Derm Venereol，2008，88（3）：247-251.

6屈雨粮，翁树秋，黄方力，等.口服赛庚啶加紫外线照射治疗慢性荨麻疹.广后医学，1991，4：64.

7 Sigmundsdottir H，Johnston A，Gudjonsson JE，et al.Narrowband-UVB irradiation decreases the production of pro-inflammatory cytokines by stimulated T cells.Arch Dermatol Res，2005，297（1）：39-42.

8 Szepietowski JC，Morita A，Tsuji T.Ultraviolet B inducesmast cell apoptosis：a hypotheticalmechanism of ultraviolet B treatment for uraemic pruritus.Med Hypotheses，2002，58（2）：167-170.

（收稿：2014-12-06 修回：2015-05-24）

Efficacy of NB-UVB combined w ith an tihistam ines on chronic spontaneous urticaria：a M eta-analysis

XIONG Xiao，SHIChun-rui，WANG Ya-ting，et al.the First Clinical Medicine College，Lanzhou，730000

Objective：To assess the efficacy of NB-UVB combined with antihistamines in the treatment of the patientswith chronic spontaneous urticaria（CSU）.Methods：The database（PubMed，the Cochrane Library，SCI，EMbase，WangFa，CNKI and CBM）was searched to retrieve randomized controlled trials（RCTs）of NB-UVB combined with antihistamines in the treatmentof CSU from the timeof the data establishment to October，2014.According to the inclusion and exclusion criteria，the literatureswere screened，extracted data and evaluated by two reviewers independently.The Meta-analysiswas performed through RevMan 5.3 software.Results：Four RCTs involving 341 patients were included.The results of Meta-analysis showed that the effective rate of NB-UVB combined with antihistamines was higher than that of antihistamines alone with a significant difference.Conclusion：NB-UVB combined with antihistamines ismore effective than antihistaminesmonotherapy.However，well-designed RCTs with more samples are needed to verify the efficacy.

chronic urticaria；ultraviolet；systematic review；Meta-analysis；randomized controlled trial

1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州，730000

2兰州大学第一医院皮肤科，甘肃兰州，730000