5α-还原酶抑制剂的临床应用

卫生部北京医院 （100730）袁莉娟 刘爱民

良性前列腺增生（BPH）是中老年男性的常见病，并且随着年龄的增加发病率呈上升趋势。流行病学研究显示，前列腺增大者发生急性尿潴留和需要进行前列腺手术的危险性增加3倍。5α-还原酶抑制剂在逆转BPH病程方面的有效性、安全性上得到了大规模的临床验证[1]。目前，以5α-还原酶抑制剂为主的药物治疗已经替代传统的经尿道前列腺切除术，成为多数BPH患者的首选治疗方案[2]。现在临床常用的5α-还原酶抑制剂有非那雄胺、依立雄胺和度他雄胺三种药物，本文对其药理作用及临床应用的异同点做一分析比较，以供临床选药参考。

附表 5α-还原酶抑制剂的药动学参数表

15α-还原酶抑制剂的作用机制

BPH的病因和发病机制至今尚不完全清楚，但BPH的发生需要两个必要条件：①老年患者。②功能正常的睾丸。其中睾丸分泌的雄激素在BPH的发生和发展中起着重要作用，血液中的雄激素以睾酮为主，睾酮经5α-还原酶的作用转变为双氢睾酮（DHT），后者是主要调节前列腺生长的雄激素。人体内的5α-还原酶有Ⅰ型和Ⅱ型两种同工酶，Ⅰ型在前列腺中分布较少，主要分布于皮肤、肝脏等多处组织器官，Ⅱ型主要分布于前列腺、包皮、精囊、附睾及肝脏中亦有表达[3]。作为前列腺增生的治疗靶点，睾酮含量学说和5α-还原酶抑制剂的作用在学术界已达成共识。5α-还原酶抑制剂能竞争性、选择性地抑制5α-还原酶的活性，从而抑制DHT的生成，明显降低前列腺和循环中的DHT水平，减少前列腺的体积，有效改善下尿路梗阻和刺激症状，成为治疗BPH的主要药物。

25α-还原酶抑制剂的药代动力学

2.1 非那雄胺 第一个应用于临床的5α-还原酶抑制剂。由美国默克公司开发，于1992年7月首次上市。本品属4-氮杂甾体激素化合物，为特异性Ⅱ型5α-还原酶竞争抑制剂。临床应用剂量为5mg/天，生物利用度约80%，不受食物的影响，达峰时间1～2小时，血浆平均半衰期为6小时，蛋白结合率约90%。多剂量给药后有少量缓慢蓄积，主要在肝脏通过CYP3A4代谢，给药剂量的39%从尿液中以代谢产物的形式排泄，57%从粪便中排泄。BPH患者血清中DHT的水平和前列腺中DHT水平与应用非那雄胺的剂量相关，它可以降低前列腺中的DHT/T的比值，可使血清中的DHT浓度降低70.8%，更重要的是可以使前列腺中的DHT水平降低85%～90%。

2.2 依立雄胺 国外由史克公司研制开发，我国于1993年由中国药科大学等三家单位共同协作研制开发，2001年12月在国内上市。本品为甾体-5α-还原酶Ⅱ型的高选择性和非竞争性抑制剂，可与5α-还原酶NADP形成三元复合物。对Ⅱ型5α-还原酶选择性高，比非那雄胺更为专一，本品不影响血清中的睾酮水平，不会像非那雄胺那样引起前列腺内睾酮水平的升高，但降低前列腺内DHT水平的作用比非那雄胺弱。

2.3 度他雄胺 第二代5α-还原酶抑制剂，能同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型两种同工酶。由英国葛兰素史克公司开发，2003年初在美国和欧盟相继上市，2011年在中国上市。本品为6-氮杂甾体化合物，是由甾体结构改造得到的类新化合物。口服吸收良好，也可通过皮肤吸收，11.5%进入精液。绝对生物利用度60%，不受食物的影响，大部分药物通过肝脏代谢，代谢物经粪便排泄。半衰期3～5周，服药1个月后的血药浓度为稳态血药浓度的65%，服药3个月后为稳态浓度的90%。疗程6～12个月，由于其半衰期长，停药4～6个月后仍可在血浆中检测到度他雄胺。5α-还原酶抑制剂的药动学参数详见附表。

35α-还原酶抑制剂的临床应用

3.1 非那雄胺的临床试验 经过国内外多年的临床研究以及大规模多中心的随机对照试验已证实其安全性和有效性。非那雄胺对前列腺体积较大和（或）血清前列腺特异性抗原（PAS）水平较高的患者治疗效果更好，使用3～6个月后可获得最大疗效，连续治疗6年，疗效持续稳定。非那雄胺亦能减少BPH患者血尿的发生率，经尿道前列腺电切除术前应用非那雄胺（5mg/d,4周以上），能减少BPH患者手术中的出血量。BOYLE等做了一个包含6个随机对照实验的荟萃分析，其结论为：当患者的前列腺体积小于20ml时，最大尿流量（Qmax）每增加0.9ml/s，国际前列腺症状评分（IPSS）降低1.8分；当患者的前列腺体积大于60ml时，最大尿流量（Qmax）每增加1.8ml/s，国际前列腺症状评分（IPSS）降低2.8分；当患者的前列腺体积大于40ml时，非那雄胺治疗BPH相对于对照组有显著的统计学意义。在一项PLESS的临床研究中，3040例BPH患者随机分为两组，实验组1524例患者服用非那雄胺 ，而对照组1516例患者服用安慰剂进行为期4年的临床观察。4年后，治疗组的IPSS评分下降了3.3分，而对照组下降了1.0分（P<0.001）。前列腺体积在第8个月可观察到显著缩小，第一年缩小了18%，1年后继续服用，前列腺体积不再显著下降，而对照组则在4年内逐渐增加了14%（P<0.001）。治疗组Qmax增加了1.9 ml/s，对照组增加了0.2 ml/s（P<0.001）。同时研究还发现治疗组减少了55%的BPH手术相关风险，减少了57%的患者发生急性尿潴留（AUR）的风险。

3.2 依立雄胺的临床试验 在一项467例患者的多中心随机对照试验和开放试验中，患者分为三组：实验组114例，对照组119例，开放组234例，实验组服用依立雄胺5mg /次，一天三次；对照组服用非那雄胺5mg /次，一天一次。疗程共4个月。结果显示：实验组IPSS平均降低8.2（39.2%）前列腺体积平均缩小6.7ml（13.0%），Qmax平均增加5.2 ml/s（58.0%）对照组Qmax平均增加30.0%。实验组与对照组在给药2个月后的总有效率分别为76.6%和58.9%，给药4个月后的总有效率分别为91.6%和80.4%，两组中ADR的发生率无显著差异。在另一项临床试验中，74例BPH患者随机分为实验组和对照组，每组37例。实验组服用依立雄胺5mg /次，一天两次；对照组服用非那雄胺5mg /次，一天一次。疗程共4个月。结果显示：实验组和对照组的总有效率分别为83.7%和89.2%，两组相比差异无统计学意义（P>0.05）。

3.3 度他雄胺的临床试验 生物化学显示：度他雄胺是较非那雄胺作用更迅速，效果更显著的5α-还原酶抑制剂，它显效迅速，一个月内能缓解症状，2个月即可降低前列腺组织中雄激素水平的90%左右，24个月可降低93%。在一项为期2年的安慰剂对照的多中心临床试验中，共2951例BPH患者完成了整项研究。患者血清DHT水平与治疗初基础水平相比，治疗组平均下降了90.2%，安慰剂组平均升高了9.6%（P<0.01）。在前列腺体积上，治疗组缩小了25.7%，症状在3个月时就有改善，6个月有显著改善，24个月治疗组IPSS降低了（4.5±6.6）分，安慰剂组则降到了（2.3±6.8）分。治疗组1个月时Qmax即出现改善，试验结束时Qmax增加了（2.2±5.2）ml/s，安慰剂组增加了（0.6±4.7）ml/s。出现AUR者，治疗组为39例（1.8%），而安慰剂组为90例（4.2%），危险程度降低了57%。治疗组有47例（20%）接受BPH相关的手术，安慰剂组有89例（4.1%），治疗组相对危险度降低了48%。在一项评价度他雄胺在中国BHP患者中的疗效和安全性临床试验中，共有253例患者随机分为度他雄胺组（0.5mg/d）和安慰剂组，6个月后，自愿加入开放式临床研究的合格受试者将接受度他雄胺的治疗。

研究结果显示：在第3、6个月时，与安慰剂相比，度他雄胺能够显著降低患者的前列腺体积(TPV)，在第6个月，度他雄胺组TPV平均下降17.14%，安慰剂组下降3.71%。在第3个月和第6个月，度他雄胺组中患者的Qmax和美国泌尿科协会症状评分的数值均得到改善。近年来，临床上有应用度他雄胺和非那雄胺进行前列腺癌预防的研究显示： 5α-还原酶抑制剂可以使TPV缩小，同时也缩小Gleason评分为3分患者的前列腺癌体积，使得再次穿刺更容易发现Gleason评分为4分以上的前列腺癌，另外，5α-还原酶抑制剂显著提高了前列腺穿刺诊断前列腺癌和高级别前列腺癌的敏感度。在一项为期4年的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照性研究中，受试者（未患有前列腺癌）分别按照（0.5mg/d）服用度他雄胺和安慰剂。结果表明：度他雄胺组共有659名（19.9%）受试者出现前列腺癌变，安慰剂组共有858（25.1%）受试者出现前列腺癌变，而对于有前列腺癌家族史的受试者而言，度他雄胺降低前列腺癌变风险性的作用更为明显，降低了高达31.4%癌变的发生率，同时，还改善了BHP及其相关症状。

4 结语

近十年来，5α-还原酶抑制剂在治疗BPH中有显著作用。度他雄胺显效迅速，可以使血清DHT浓度下降94.1%，而非那雄胺只有70.8%。但在EPICS研究中，二者在安全性和有效性上并无明显的统计学差异。依立雄胺是由我国自主研发的一种5α-还原酶抑制剂，临床研究显示在治疗4个月后，能够达到和非那雄胺同等的临床疗效，且价格明显低于非那雄胺。度他雄胺的半衰期较长可以维持较长时间的血药浓度，对于依从性不好的患者来说有较好的临床疗效。另有研究显示，5α-还原酶抑制剂和α-阻滞剂联合治疗BHP的疗效优于单一用药。因此，联合治疗也应成为5α-还原酶抑制剂的一个研究方向。