胃肠道间质瘤术后肝转移的临床分析

陶柏生 周向毅

（解放军第359医院肿瘤科，江苏 镇江 212000）

胃肠道间质瘤术后肝转移的临床分析

陶柏生 周向毅

（解放军第359医院肿瘤科，江苏 镇江 212000）

目的 探讨胃肠间质瘤术后肝转移的治疗策略。方法 回顾性分析2010年4月至2014年4月收治的16例GIST术后肝转移患者的临床资料、消融治疗及生存情况。结果 9例患者（56.3%）依然存活，其中5例（31.3%）无瘤生存，4例（25.0%）带瘤生存；1年、2年生存率分别为81.3%和56.3%。7例患者进行了微波消融，所有患者均接受伊马替尼400～600 mg/d治疗，耐药改用舒尼替尼治疗。随访期内微波消融组、未消融组中位生存时间分别为25.4、15.7个月。结论 对于GIST术后肝转移病例应该首选靶向治疗，靶向治疗联合消融治疗可能是GIST术后肝转移的较佳治疗模式。

胃肠道间质瘤；伊马替尼；靶向治疗；微波消融

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）在临床中主要是指位于胃肠道和肠系膜上具有明确病理和免疫组化特征的胃肠道肉瘤[1]，该病的发病率为（10～20）/10万，其治疗方法主要以手术治疗为主，但术后其复发转移率高达80%[2]。肿瘤细胞可能来源于前体细胞如Cajal间质细胞，由突变的c-kit或血小板源性生长因子受体α（PDGFRAα）基因驱动。肝脏是GIST最常见的转移部位，其转移机制尚不明确。本研究收集我院2009年4月至2014年4月收治的16例GIST肝转移患者的临床资料，进行回顾性分析及随访，结合文献对其诊断和治疗策略进行讨论。

1　资料与方法

1.1一般资料：本组共16例患者，其中男性10例，女性6例。中位年龄38～78岁（中位年龄54）。临床表现：16例均在术后定期复查中，通过CT检查发现肝转移。肝转移病灶：肝左叶3例，肝右叶6例，尾状叶1例，肝左右叶6例；单发5例，多发11例，大小不一，单病灶长径1.2～5 cm。3例合并肝外转移，其中1例合并腹腔及膈肌转移，1例合并大网膜及肠系膜转移，1例合并腹腔及盆腔转移。

1.2诊断：16例GIST术后肝转移患者中，病理确诊者12例，单纯影像学诊断为4例。12例病理确诊患者中，均为肝转移病灶穿刺活检术。光镜下以梭形细胞或上皮样细胞为主，或梭形细胞和上皮样细胞混合性，排列成束状、编织状、旋涡状或器官样等多样性组织结构，肿瘤细胞异型并见核分裂相。免疫组化CD117阳性15例，阳性率为93.8%。4例单纯影像学诊断者，CT检查通常发现肝脏低密度影，边界不清，病灶内部密度不均，可有囊状低密度灶，增强后动脉期可见不均匀强化，后期强化程度减退呈低密度灶。单从影像学检查往往不易与胃癌或肠癌肝转移鉴别，尚需结合其他检查及既往史鉴别。

1.3治疗情况：16例GIST术后肝转移患者中9例患者（包括3例肝外转移患者）仅行单纯伊马替尼400～600 mg/d治疗，7例患者进行了微波消融术，上述所有患者均接受伊马替尼400～600 mg/d治疗，耐药改用舒尼替尼治疗（表1），每3个月定期复查CT。

2　结 果

2.1病理结果：本组16例均为恶性，肿瘤组织主要由梭性细胞和（或）上皮样细胞构成，胞质丰富、嗜酸性，核呈杆状，两端圆钝，位于中心或偏心，核分裂象多见。同一患者肝转移瘤细胞的异型性及核分裂象较原发瘤明显。CD117阳性15例。

2.2随访结果：至随访截止，本组总体存活5.0～36（中位时间19.9）个月，9例（56.3%）仍健在，其中4例（25%）无瘤生存，5例（31.3%）带瘤生存；中位生存时间，1、2年生存率分别为81.3%和56.3%。随访期内微波消融组、未消融组中位生存时间分别为25.4、15.7个月。消融治疗患者均无手术死亡及严重并发症。

3　讨 论

GIST属间叶源性肿瘤，常见于胃肠道，发病率为（10～20）/10万，发病年龄40～65岁，是一种具有潜在恶性倾向的肿瘤[3]，该肿瘤对常规放化疗均不敏感，15%～50%的GIST患者就诊时已有转移，转移部位主要是腹腔和肝脏。肝转移是复发转移GIST最常见的类型，肝转移机制现在还不明确，有文献称GIST通过门静脉系统导致肝转移[4]，复旦大学附属肿瘤医院的数据显示GIST肝转移发生率为29%[5]，GIST肝转移病灶常为多发，且原发于小肠的GIST更易发生转移，本组小肠间质瘤肝转移的发生率占50%（8/16）。GIST的最终诊断必须依据大体病理学、病理组织学和免疫组织化学检测的结果共同做出。在组织学上，依据细胞形态可将GIST分为三大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）和梭形细胞/上皮样细胞混合型（10%），梭形细胞多以束状、漩涡状和栅栏状排列为主，上皮样细胞常呈弥漫片巢状排列。GIST表现出细胞显著异型性、核不典型增生。但最具诊断意义的是免疫组化表达情况，文献报道显示：免疫组化检测CD117阳性率约95%，DOG-1阳性率98%，CD34阳性率70%。本组CD117阳性率93.8%（15/16）。影像学检查对肝转移诊断具有重要意义。CT检查通常发现肝脏单个或多个低密度影，边界不清，病灶内部密度不均，可有囊状低密度灶，增强后可见不均匀强化。

表1　本组16例GIST肝转移患者的临床资料

伊马替尼是一种选择性小分子络氨酸激酶抑制剂，能选择性地抑制多种络氨酸激酶受体，通过与ATP竞争性结合络氨酸激酶特定位点，从而减少底物蛋白的磷酸化，抑制胞内信号的转导，减少细胞增殖，促进肿瘤细胞的凋亡[6]。在伊马替尼问世前，手术切除是可能治愈GIST的唯一有效方法，现在伊马替尼等靶向治疗是晚期GIST的一线治疗，近年来，靶向治疗取代手术成为转移复发的GIST的主要治疗手段，对于肝转移复发的GIST病例，首先建议做基因检测，明确突变类型，kit11外显子突变的患者由于对伊马替尼反应性高、生存状况较好，且更难耐药，因此针对kit11外显子突变患者应首选伊马替尼400 mg/d治疗作为术前、术后辅助治疗或是不能手术切除患者的补救治疗药物，对于外显子9突变的患者，胃肠间质瘤专家委员会[7]推荐GIST患者优先增量为600 mg/d或二线舒尼替尼治疗。本组患者均接受伊马替尼400～600 mg/d等靶向药物治疗。然而随着伊马替尼治疗GIST时间的延长，患者对伊马替尼耐药比例也不断提高，达到完全缓解（CR）的患者不超过5%，部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）可视为治疗有效，有报道伊马替尼耐药的总发生率约56%，且一般继发耐药出现在伊马替尼治疗后2年左右[8]，通常出现在KIT外显子11突变患者。由于靶向治疗最终可能都会发生耐药，单纯药物治疗不能使晚期GIST患者长期获益。因此，靶向治疗控制期间，及时采取消融治疗毁损肝转移瘤，将有助于改善患者无进展生存期及总生存期。

对于GIST术后肝转移患者是靶向治疗还是联合消融治疗或手术治疗？伊马替尼是转移性GIST标准的一线治疗药物，有效率可达70%[9]，但单独应用伊马替尼治疗，却不能达到根治性治疗。即使是根治性切除患者，其预后仍不佳，绝大多数患者很快就发生复发或再次转移，限制了手术次数，日本的一项单中心研究显示18例GIST术后肝转移患者接受手术治疗，中位随访3年复发率高达94%。小样本研究报道GIST肝转移患者接受肝转移病灶完整切除后，5年生存率均不超过20%，使手术效果受到影响。而微波消融技术具有创伤小，并发症少，可重复多次治疗，可达到类似手术效果。本组资料显示，本组患者7例口服伊马替尼联合微波消融治疗，随访期内中位生存期25.4个月。对GIST术后肝转移患者，消融治疗加靶向治疗的无复发生存时间较单纯靶向治疗显著延长，提示靶向治疗联合消融治疗疗效优于单纯靶向治疗。

总之，对于GIST肝转移患者，靶向治疗始终是治疗的首选和基础，并应该持续服用。靶向治疗联合消融治疗是目前肝转移GIST的较佳治疗模式，可以提高患者的生存率。

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1671-8194（2015）30-0093-02