抗结核药物致肝损害的临床分析研究

赵忠霞　彭 妍　李朋禹　荣 阳

（1 辽宁省辽阳市结核病医院二疗科，辽宁 辽阳 111000；2 辽宁省辽阳市结核病医院影像科，辽宁 辽阳 111000；3 辽宁省辽阳市中心医院医学影像科，辽宁 辽阳 111000）

抗结核药物致肝损害的临床分析研究

赵忠霞1彭 妍1李朋禹2荣 阳3

（1 辽宁省辽阳市结核病医院二疗科，辽宁 辽阳 111000；2 辽宁省辽阳市结核病医院影像科，辽宁 辽阳 111000；3 辽宁省辽阳市中心医院医学影像科，辽宁 辽阳 111000）

目的探讨抗结核药物对肝功能损害情况，总结出对付抗结核药物致肝损害的治疗方法。方法回顾性分析2010年1月至2014年12月期间在本院登记治疗结核病患者，用药前否认有肝炎病史，经免疫吸附试验（ELISA）法检测乙型肝炎抗原抗体系统，乙型肝炎标志物（HBVM）阳性者（1组）62例，HBVM阴性（2组）3646例，对比两组患者出现肝损害情况。结果HBVM阳性肝损率（51.6%）明显高于HBVM阴性组（8.34%）。差异有显著性（P＜0.001）。出现肝损害时间大多数发生在化疗始2个月内，以1组出现肝损害程度较重，不及时处理会导致严重肝功能衰竭。结论化疗期间须每月复查肝功能，早发现及时处理，肝功能恢复正常后避免再次给与同样或相似药物。

抗结核药物；乙型肝炎病毒标志物；肝损害；治疗方法

联合应用抗结核物是治疗结核病的基本原则，随抗结核药物应用的增多，以雷米封、利福平和吡嗪酰胺联合使用为主的化疗过程中，所致肝损害较为常见。对化疗效果和预后产生不利影响，常导致停药，严重者可危及患者生命［1］。笔者对本院2010年1月至2014年12月期间所发生药物性肝损害的临床资料进行回顾性分析。总结出对付抗结核药物致肝损害的最佳治疗方案，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料：本组选择2010年1月至2014年12月期间在本院登记治疗确诊为结核病患者3708例，用药前否认有肝炎病史，检查肝功能［包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、血清总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）］均正常，用免疫吸附试验（ELISA）法检测乙型肝炎抗原抗体系统，其中HBVM阳性（1组）62例，经化疗发生肝损害32例，占51.6%。其中男20例，女12例，最小36岁，19～65岁28例，65岁以上4例。HBVM阴性（2组）3646例，经化疗出现肝19～65岁126例，65岁以上174例。两组共出现肝损害336例，占9.06%。

1.2治疗方法：两组患者抗结核治疗后ALT＜100 U，且无临床症状者继续原治疗药物，加用联苯双酯15 mg，tid，肝泰乐0.2 g，tid，维生素C 0.4 g，tid，酵母片0.9 g，tid，口服，或静滴肝泰乐、ATP、维生素C、维生素B6、肝安注射液，每天l次。严密观察，每周监测肝功能，210例患者1～2周肝功能恢复正常，不用暂停原方案抗结核药。对继续升高或首检ALT＞100 U，并有临床症状者102例，停用RFP、IHN、PZA等引起ALT、AST升高的药物，加用极化液、丹参注射液20 mL，强力宁80～l00 mg或门冬氨酸钾镁15 mL加入5%G.S静滴，每天1次。连用2～4周，肝功能恢复正常。

1.3抗结核治疗方案、药物剂量和用法：初治方案2S（E）HRZ/4HR3336例，复治方案3SEHBZ/6RHE254例，3AL2ThOZ/9L2 ThOZ 90例，3 AHL2ThZ/9HLTh28例［S链霉素（0.75 g/d）、R利福平（0.45 g/d）、H雷米封（0.3 g/d）、E乙胺丁醇（0.75 g/d）、Z吡嗪酰胺（1.5 g/d）、L2利福喷丁（0.45 g/d）、Th丙硫异烟肼（0.6 g/d）、A丁胺卡那（0.4 g/d）、O氟嗪酸（0.6 g/d），60岁以上老年人按正常剂量减1/3量］。

1.4观察方法：两组在化疗前均查肝功能，治疗期间每月化验一次，发现异常症状或体征时立即查肝功能、肾功能、尿常规、血浆凝血酶原时间（PPT）测定，做肝脏B超等检查。ALT＞25 U（赖氏法）、AST＞28 U（赖氏法），TB＞20.6 μmol/L、DB＞6.8 μmol/L者立即记录肝损出现的时间［注：ALT正常值：5～25 U，AST正常值：8～28 U（赖氏法）。TB正常值：20.6 μmol/L］。以后每周检查一次、连续4周后改为有症状随时查或每月查一次。

2　结 果

2.1临床症状：胃部不适，纳差，恶心，呕吐及乏力186例；低热32例；伴黄疸18例；肝大16例；无症状102例。

2.2肝损害程度及出现时间：1组62例患者，出现肝损害32例，ALT、AST 25～99 U范围内14例；ALT、AST100～199 U范围内10例；ALT、AST＞200 U者8例；伴有黄疸10例，6例发展为重症肝炎，其中TB增高20.6～41.2 μmol/L4例，TB增高＞41.2 μmol/L6例，出现胆酶分离，A/G倒置。肝脏B超显示肝脏缩小4例，合并肾功能异常4例，凝血酶原时间（PPT）测定延长异常者4例。经积极抢救治疗4～8周肝功能渐恢复正常。2组3646例患者，出现肝损害304例，ALT、AST25～99 U 334例，ALT、ASTl00～199 U 66例；ALT、AST＞200 U 4例。8例伴有黄疸出现，其中TB增高20.6～41.2 μmol/L4例，TB增高＞41.2 μmol/L4例。334例经保肝降酶治疗1～2周；70例经停抗结核药，保肝降酶治疗3～4周后ALT、AST、TB等均下降至正常。两组出现肝损害发生时间及发生率（表1）。

表1　各组肝功能损害发生时间及发生率（%）

2.3停药标准：18例伴有黄疸者，无论ALT值高低，立即停用H、R、Z。结合中药退黄治疗。6例临床症状不改善，甚至有出血倾向，ALT、AST持续升高或出现胆酶分离，A/G倒置，凝血酶原时间延长，肝脏缩小，则按重症肝炎治疗处理。经上述处理336例患者肝功能均能恢复正常，选用对肝功能损害小药物，如用RFT和力克肺疾分别代替RFP和INH或丙硫异烟肼，考虑PZA所致肝损害，可用EMB代替，或选用其他对肝功能损害小的SM、AM、第三代氟喹诺酮类等药物，继续或重新抗痨治疗，注意定期检验肝功能，全部患者均能继续完成疗程。

3　讨 论

药物性肝损害是抗结核药物最常见的不良反应之一，近年来抗结核药所致肝损害有上升趋势，异烟胺、利福平、吡嗪酰胺、乙（丙）硫异烟肼致药物性肝炎较常见，肝功障碍多为一过性，76.6%可自行恢复［2-3］。甚至出现致命的急性肝坏死并肝功能衰竭。而停药则可能增加细菌的耐药性，破坏结核病的治疗原则。抗结核药物所致肝损害的发生率各地报道不一致，本组所示出现肝损害336例，占9.06%。比有关报道的数据偏低［4］。1组（HBVM阳性）32例占51.6%，明显高于2组（HBVM阴性）304例（占8.34%），两组比较，差异有显著性（P＜0.01），显示抗结核治疗时HBVM阳性者比阴性者更易发生肝损害，出现肝损的程度更重，肝功能的恢复更慢，与其用药前即存在肝病理损害有关［5-6］。

抗结核药的肝细胞毒性主要为药物本身或其代谢产物毒性作用的直接损害和间接损伤［7］。药物的相互作用则加重对肝脏损害。利福平是肝微粒体酶诱导剂，能加快异烟肼代谢，增加异烟肼毒性［8］。肝损害是各种化疗方案的共同不良反应，除S、E外发生率均居首位，这与患者身体状况有关，如有肝炎史、HBVM（+），营养不良、嗜酒、年老等［9］。如本组显示出现肝损害时间大多数在应用抗结核药的头2个月内，且损害程度较重。因此，建议用药前应常规全面检查肝功能，化疗期间每月复查肝功能非常必要，用药过程中注意观察患者病情变化，早期发现，早期应用适量护肝药物可预防或减轻药物性肝损害。根据患者个体差异确定用药剂量，对于年老体弱者用药剂量宜较正常的偏小，强调加强营养，忌熬夜，忌酒及应用其他可影响转氨酶升高的药物，食物。对HBVM阳性患者，慎用RFP、INH、PZA联合用药方案，使用利福喷丁更安全［10］。

本组大多数出现肝损害患者呈一过性转氨酶升高，有102例患者无临床症状。建议凡症状明显，出现黄疸、重症肝炎、有过敏反应表现、转氨酶升高超过正常上限的5倍时及原有肝脏疾病时应立即停药。单项转氨酶升高超过正常上限3倍左右伴轻微黄疸（＜25.65 μmol/L）时，应复查，如继续增高则需停药。无症状仅单项转氨酶轻度增高时可在观察下继续用药，同时给予保肝药物。肝功能恢复正常者，可以逐渐加用对肝损害小的抗结核药物如利福喷丁、力克肺疾、EMB、SM、AM或第三代氟喳诺酮（如氧氟沙星等），可继续或重新完成抗痨疗程，已出现过反敏应者应避免再次给予同样的药物。

［1］慕容洋洋，江山，阳好媛.抗结核药物致肝损害的临床分析与前瞻性研究［J］.中华结核和呼吸杂志，2014，37（3）:165-166.

［2］张敦熔.现代结核病学［M］.北京:人民军医出版社，2008:483-488.

［3］荣阳，刘洋，胡晓丹.空洞性肺结核X线胸片的诊断价值与影像学研究［J］.中国当代医药，2011，18（25）:78-82.

［4］郭英江，崔德健.抗结核药所致肝损害［J］.中华结核和呼吸杂志，2014，37（5）:308-309.

［5］阳康健，梦媛，郝运来.抗结核药物改肝损害的临床分析与研究进展［J］.中华结核和呼吸杂志，2014，37（12）:814-816.

［6］刘冰，荣阳，胡晓丹.周围型肺癌的X线诊断与影像学动态分析研究［J］.中国医学创新，2013，10（13）:79-80.

［7］曲延文，郭颖，赵桂东，等.抗结核药物所致肝损害发生机制及防治［J］.中国防痨杂志，2014，36（1）:56-57.

［8］邢同京，陈加保，张光曙，等.利福平与异烟肼合用致肝损害的临床与病理分析［J］.中华结核和呼吸杂志，2013，36（1）:33-35.

［9］袁慧，谢娟.抗结核药物引起的副作用604例临床分析［J］.中国防痨杂志，2013，35（3）:154-156.

［10］李东方.HBvM阳性肺结核患者用利福喷丁或利福平治疗肝功能损害观察［J］.中国防痨杂志，2012，34（4）:206-207.

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1671-8194（2015）23-0186-02