急性呼吸窘迫综合征临床防治进展

刘玲 刘松桥 邱海波

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.001

基金项目：2012年度卫生公益性行业科研专项经费项目（201202011）;国家自然科学基金（81372093，81370180，81170057，81000828）;江苏省临床医学科技专项（BL2013030）

作者单位：210009 南京， 东南大学附属中大医院重症医学科

通信作者：邱海波，Email：haiboq2000@163.com

尽管机械通气及体外生命支持技术不断进步，但近十年来急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发病率及病死率却无明显降低。ARDS作为由一系列不同病因引起的综合征，其严重程度各不相同，治疗策略理应有所差异。随着对ARDS认识的不断深入，2012年提出了ARDS柏林定义，根据氧合指标将ARDS的严重程度进行明确的分级，为ARDS的分级治疗及预后的判断划分了可操作的临床标准。随后一系列研究针对不同严重程度ARDS提出了分级肺保护性通气策略。同时，俯卧位通气以及体外膜肺氧合（ECMO）也逐步成为重症ARDS的常规及规范化治疗手段。

1 ARDS流行病学变迁

1.1 近十年来急性呼吸窘迫综合征的发病率及病死率无明显降低

自1967年首次描述ARDS以来，ARDS的定义及诊断标准几经变迁，1998年才形成统一的诊断标准[1]，导致发病率及病死率可比性较差，但总体呈下降趋势。ARDS病死率从1967至1979年的70%逐渐下降为1998至2013年的40%。1998年欧美联席会议后，对ARDS的发病率及病死率的比较才有了统一的诊断标准。2000年ARDSnet研究提出ARDS肺小潮气量通气策略后[2]，ARDS病死率在近10余年间并无明显降低，仍维持在40%～50%之间[3]。而为数不多的关于ARDS发病率的研究显示，近10年来欧洲ARDS的发病率亦无明显降低，维持在5/10万～7.2/10万人之间，但低于美国ARDS的发病率（33.8/10万人）。

1.2 ARDS严重程度分层与病死率

2012年提出的柏林定义将ARDS按病情的严重程度分为轻、中及重度，随着病情严重的增加，ARDS病死率明显增加。通过纳入4457例患者的meta分析显示，轻度、中度和重度ARDS患者的病死率分别为27%、32%和45%，幸存者接受机械通气的中位时间也随着病情严重程度而逐渐延长（分别为5 d、7 d和9 d）[4]。

ARDS的柏林标准中针对ARDS严重程度的分层是依据发生ARDS时的氧合情况（PaO₂/FiO₂）。而ARDS为一大类不同病因非均质性的患者，不同患者对治疗的反应不同，预后差异有统计学意义。Villar等[5]对300例ARDS患者的回顾性研究显示ARDS患者病情严重程度与对治疗的反应明显相关。研究将患者根据氧合及呼气末正压（PEEP）情况分为4组，发现治疗24 h后再次进行评价患者的组别有很大变化，提示不同ARDS患者对治疗的反应不同。Villar的研究发现在ARDS治疗24 h后進行分组对患者的病死率具有良好的预测价值，24 h后PaO₂/FiO₂≥150，PEEP<10的患者病死率最低（23.1%），而PaO₂/FiO₂<150且PEEP≥10的患者病死率高达60.3%。ARDS治疗24 h后再依据氧合及PEEP情况对其严重程度进行分组，有助于预测ARDS患者的预后，同时也对临床治疗的选择有指导价值。

1.3 实施挽救性治疗措施的重症ARDS患者预后

重症ARDS患者常因顽固低氧血症接受挽救性治疗措施，接受挽救性治疗措施的存活患者其远期预后与常规治疗患者相当。Khandelwal等[6]对428例重症ARDS患者的研究显示，接受挽救性治疗的62例（14%）患者在入ICU 72 h后氧合指数明显低于未接受挽救治疗的ARDS患者。在280例住院生存患者中，3年生存率为85%。就远期预后而言，与挽救性治疗组相比，常规治疗组患者的死亡的比值比（OR）为1.56 （95%CI：1.02～2.37;P=0.04）。提示重症ARDS患者虽然住院病死率高，但存活出院的患者有相对较好的远期预后。

2 ARDS预防策略

2.1 高危患者ARDS的预防

重症患者常并发ARDS，一旦并发ARDS病死率高且治疗方法有限，因此，在医疗过程中如何预防重症患者并发ARDS至关重要。Ahmed等[7]通过病例配对研究显示，内科或外科不良事件与住院期间发生ARDS密切相关，OR为6.2（95%CI：4.0～9.7）。不恰当的抗菌药物治疗、院内误吸、输血量、累积输液量、谵妄等也与ARDS的发生相关。而对高危患者应用抗血小板制剂可降低ARDS发生风险。提示针对ARDS高危的重症患者，尽量减少与ARDS发生相关的医疗高危因素可能有助于预防院内ARDS的发生。

2.2 他汀类药物不能预防ARDS的发生

他汀类药物除了具有调节脂质代谢和抗血小板功能的作用以外，动物和临床研究均证实其具有抗炎作用[8-9]，可能用于ARDS的预防。在30例健康志愿者吸入脂多糖的双盲研究中，预先使用辛伐他汀4 d组支气管肺泡灌洗液中性粒细胞计数和活性、金属蛋白酶（MMPs）和肿瘤坏死因子α浓度均低于安慰剂对照组[8]，为他汀类药物用于ARDS的预防提供了理论依据。但近期纳入1845例患者回顾性研究显示，对于ARDS高危的手术后患者给予他汀类药物并未能减少ARDS的发生[10]。他汀类药物是否能够预防ARDS的发生，仍需要大规模随机对照研究进行证实。

2.3 机械通气的非ARDS患者也应采用小潮气量

通气

对于机械通气的非ARDS患者，常规潮气量设置[10～12 mL/理想公斤体质量（IBW）]也可导致ARDS发生和发展。临床随机对照研究显示小潮气量保护性通气可以降低高危腹部手术患者术后并发症发生，改善肺功能[11]。手术中和术后采用小潮气量（6～8 mL/IBW）保护性通气也逐渐成为常规推荐[12-13]。系统综述进一步探讨潮气量对非ARDS机械通气患者的影响，发现机械通气采用较低潮气量时，ARDS的发生率明显减少[14]。因此即使对于非ARDS的患者机械通气时也应采用小潮气量通气策略，避免ARDS的发生。

3 ARDS的分层治疗

3.1 ARDS严重程度分层与潮气量的选择

ARDS患者采用统一的小潮气量设置可能并不合适，对于重度ARDS患者可能需要更小潮气量的超保护性通气设置。ARDS的严重程度不同，肺容积和肺顺应性也不同。肺顺应性小的患者应该给予更小潮气量。Terragni等[15]发现将6 mL/IBW潮气量但气道平台压在30 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）以上患者的潮气量再减小，目标是气道平台压降低至 25 cmH₂O，最终潮气量在4 mL/IBW左右，患者肺局部炎症反应明显减轻。因此，需要根据ARDS患者病情严重程度进行潮气量的滴定，对于极重度的ARDS甚至可以在体外二氧化碳清除或体外膜氧合的支持下将潮气量进一步降低至3 mL/IBW或更低，以达到肺保护的目标。

3.2 ARDS严重程度分层与呼气末正压的设置

ARDS患者PEEP的选择及滴定方法一直是临床争议的问题，根据ARDS病情严重程度进行分层设定PEEP更为合适。近期研究显示，以氧合为标准进行滴定的PEEP与ARDS患者病情严重程度相关，随着疾病严重程度的加重滴定的PEEP逐渐增加，并可增加不同严重程度的ARDS肺复张程度，改善氧合，可能为临床PEEP选择方法提供了一定依据[16]。初始设置PEEP水平时应根据病情严重程度采用不同的PEEP水平设置。Gattinoni等[17]提出，即使对于低年资独自值班的医师，也可以根据ARDS的严重程度进行初始的PEEP设置以保证患者的通气安全。推荐对于轻、中及重度ARDS患者可以分别设置5～10 cmH₂O，10～15 cmH₂O及>15 cmH₂O的初始PEEP水平。初始设置后PEEP的个体化滴定仍有赖于对个体患者肺可复张性及呼吸力学等病理生理情况的判断。

3.3 ARDS病情严重程度与自主呼吸

对于病情严重程度不同的ARDS患者应采取不同的自主呼吸策略，在避免自主呼吸过强导致肺损伤的前提下发挥其促进肺复张的作用。自主呼吸可通过增加膈肌活动度来改善重力依赖区肺泡通气，有助于改善ARDS患者的通气血流比例。Güldner等[18]对ARDS猪模型研究显示，在双水平正压通气/气道压力释放通气（BIVEL/APRV）模式下，自主呼吸越多全肺通气血流比例越合理，同时应变越小。然而在重症ARDS早期，过强的自主呼吸可能导致跨肺压过大，应力增加并导致肺损伤[19-20]。重症ARDS早期（48 h）应用肌松剂能降低病死率，其可能原因之一是避免ARDS早期过强的自主呼吸引起人机不同步和跨肺压过高导致呼吸机相关的肺损伤[21]。回顾性研究也显示严重感染和呼吸系统感染的机械通气患者，入院2 d內早期应用神经肌肉阻滞剂可降低患者住院病死率[22]。因此，对轻、中度ARDS患者自主呼吸可能改善通气血流比例，并延缓呼吸机相关膈肌功能不全的，可考虑保留自主呼吸;而重度ARDS患者应避免自主呼吸，早期重度ARDS患者可应用肌松剂治疗[23]。

3.4 俯卧位通气成为重度ARDS的常规治疗措施

俯卧位通气可改善重度ARDS患者预后。早期4项大样本随机对照临床研究显示俯卧位通气能改善氧合，但对患者预后没有明显影响。Guerin等[24]的多中心随机对照临床研究具有里程碑意义，对于保护性机械通气24 h后PaO₂/FiO₂<150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的早期重症ARDS患者，每天持续16 h的俯卧位通气降低患者的28 d病死率（16% vs.32.8%）。近期Meta分析显示俯卧位通气可改善重症ARDS患者的预后，俯卧位联合肺保护通气策略可以降低重度ARDS患者的病死率[25]。目前临床推荐伴有危及生命的低氧血症和（或）高气道平台压的重症ARDS患者，应考虑俯卧位通气与小潮气量通气联合应用。俯卧位通气需要在有俯卧位通气经验的中心进行，并选择合适的病例，避免俯卧位通气可能的相关并发症，如果俯卧位通气患者氧合无反应时应及时改用其他治疗方案。

4 ECMO成为ARDS规范化治疗的重要

手段

ECMO逐步成为重症ARDS规范化治疗措施的重要环节。自1972年ECMO开始临床应用以来，早期临床研究并未显示ECMO改善ARDS患者预后。自2009年CESAR研究证实早期应用ECMO在重度ARDS治疗中的作用以来，ECMO逐渐成为重度ARDS重要的治疗措施[26]。ECMO在各种原因导致重度ARDS严重低氧血症治疗中[27]，尤其是在H1N1所致重度ARDS的治疗中可显著改善患者预后[28]。目前建议重度ARDS患者在高水平机械通气小于7 d内尽早在有ECMO经验的中心进行EMCO治疗。

4.1 ECMO 实现重度ARDS超保护性机械通气

重度ARDS患者由于大量肺泡塌陷，肺损伤的不均一性，肺容积明显减少，即使采用小潮气量通气却仍存在过度膨胀和剪切力损伤，导致肺部炎症介质释放，加重呼吸机相关肺损伤。采用肺休息策略，进一步降低潮气量降低应变可明显减少肺部炎症介质的释放，减轻肺损伤[29]。但过低的潮气量又可导致PaCO₂潴留和酸中毒，以及低通气导致的进行性肺不张和镇静剂用量增加等。ECMO可有效清除CO₂，给超保护性潮气量通气（3 mL/IBW）创造条件，与传统小潮气量通气相比，ECMO联合超保护性通气改善氧合，减轻肺损伤[30]。动物研究也显示与ARDSnet机械通气相比，低频率机械通气联合微创CO₂清除可明显降低全身和肺部炎症介质的释放，改善氧合，同时不增加肺不张的发生率[31]。

4.2 ECMO支持可實现重症ARDS患者早期自主呼吸

ECMO支持可实现重症ARDS患者早期自主呼吸，降低镇静需求，避免长期控制通气导致的膈肌功能不全。ECMO可通过CO₂的排除，明显降低通气需求，降低重度ARDS患者的自主呼吸驱动，可尽早进行保留自主呼吸的机械通气，促进靠近背侧的膈肌活动，改善重力依赖区的V/Q比。ECMO联合神经调节辅助通气（NAVA）通气可自动反馈调节潮气量，实现肺保护性通气[32]。最近发表的动物实验研究显示健康动物和ARDS动物模型均可以通过增加ECMO的CO₂清除（调节气流量），降低呼吸中枢驱动，减少机械通气分钟通气量，可进行清醒的自主呼吸，减少控制通气带来的并发症[33]。

4.3 ECMO真正实现肺休息策略

ECMO是真正意义上的人工肺，可替代大部分肺功能，维持氧合和CO₂的排出，为肺休息策略创造了条件[34]。重度ARDS患者在ECMO支持下可以明显下调机械通气条件[35]，降低呼吸驱动，实施超肺保护性通气，尽可能减少呼吸机相关肺损伤。没有机械通气也就没有了呼吸机相关的肺损伤。通过ECMO降低肺通气需求，达到肺休息的目的，等待肺功能的恢复。

总之，随着对ARDS认识的不断深入，基于ARDS严重程度分层的治疗措施不断完善。对于重症ARDS患者，俯卧位通气及ECMO等以往定位为“挽救性”的治疗措施也逐步成为常规治疗手段。但近十年来ARDS的发病率及病死率无明显降低，ARDS的防治仍任重道远。

参考文献

[1]Sigurdsson MI， Sigvaldason K， Gunnarsson TS， et al. Acute respiratory distress syndrome： nationwide changes in incidence， treatment and mortality over 23 years[J]. Acta Anaesthesiol Scand，2013，57（1）： 37-45.

[2]Villar J， Sulemanji D， Kacmarek RM. The acute respiratory distress syndrome： incidence and mortality， has it changed[J]. Curr Opin Crit Care，2014，20（1）： 3-9.

[3]Villar J， Blanco J， Anon JM， et al. The ALIEN study： incidence and outcome of acute respiratory distress syndrome in the era of lung protective ventilation[J]. Intensive Care Med，2011，37（12）： 1932-1941.

[4]Ranieri VM， Rubenfeld GD， Thompson BT， et al. Acute respiratory distress syndrome： the Berlin Definition[J]. JAMA，2012，307（23）： 2526-2533.

[5]Villar J， Fernandez RL， Ambros A， et al. A clinical classification of the acute respiratory distress syndrome for predicting outcome and guiding medical therapy[J]. Crit Care Med，2015，43（2）：346-353.

[6]Khandelwal N， Hough CL， Bansal A， et al. Long-term survival in patients with severe acute respiratory distress syndrome and rescue therapies for refractory hypoxemia[J]. Crit Care Med，2014，42（7）： 1610-1618.

[7]Ahmed AH， Litell JM， Malinchoc M， et al. The role of potentially preventable hospital exposures in the development of acute respiratory distress syndrome： a population-based study[J]. Crit Care Med，2014，42（1）： 31-39.

[8]Shyamsundar M， McKeown ST， OKane CM， et al. Simvastatin decreases lipopolysaccharide-induced pulmonary inflammation in healthy volunteers[J]. Am J Respir Crit Care Med，2009，179（12）： 1107-1114.

[9]Pirat A， Zeyneloglu P， Aldemir D， et al. Pretreatment with simvastatin reduces lung injury related to intestinal ischemia-reperfusion in rats[J]. Anesth Analg，2006，102（1）： 225-232.

[10]Yadav H， Lingineni RK， Slivinski EJ， et al. Preoperative statin administration does not protect against early postoperative acute respiratory distress syndrome： a retrospective cohort study[J]. Anesth Analg，2014，119（4）： 891-898.

[11]Severgnini P， Selmo G， Lanza C， et al. Protective mechanical ventilation during general anesthesia for open abdominal surgery improves postoperative pulmonary function[J]. Anesthesiology，2013，118（6）： 1307-1321.

[12]Futier E， Constantin JM， Jaber S. Protective lung ventilation in operating room： a systematic review[J]. Minerva Anestesiol，2014，80（6）： 726-735.

[13]Goldenberg NM， Steinberg BE， Lee WL， et al. Lung-protective ventilation in the operating room： time to implement[J]. Anesthesiology，2014，121（1）： 184-188.

[14]Fuller BM， Mohr NM， Drewry AM， et al. Lower tidal volume at initiation of mechanical ventilation may reduce progression to acute respiratory distress syndrome： a systematic review[J]. Crit Care，2013，17（1）： R11.

[15]Terragni PP， Rosboch G， Tealdi A， et al. Tidal hyperinflation during low tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med，2007，175（2）： 160-166.

[16]Chiumello D， Cressoni M， Carlesso E， et al. Bedside selection of positive end-expiratory pressure in mild， moderate， and severe acute respiratory distress syndrome[J]. Crit Care Med，2014. 42（2）： 252-264.

[17]Gattinoni L， Carlesso E， Brazzi L， et al. Friday night ventilation： a safety starting tool kit for mechanically ventilated patients[J]. Minerva Anestesiol，2014，80（9）： 1046-1057.

[18]Güldner A， Braune A， Carvalho N， et al. Higher levels of spontaneous breathing induce lung recruitment and reduce global stress/strain in experimental lung injury[J]. Anesthesiology，2014，120（3）： 673-682.

[19]Yoshida T， Uchiyama A， Matsuura N， et al. Spontaneous breathing during lung-protective ventilation in an experimental acute lung injury model： high transpulmonary pressure associated with strong spontaneous breathing effort may worsen lung injury[J]. Crit Care Med，2012，40（5）： 1578-1585.

[20]Yoshida T， Uchiyama A， Matsuura N， et al. The comparison of spontaneous breathing and muscle paralysis in two different severities of experimental lung injury[J]. Crit Care Med，2013，41（2）： 536-45.

[21]Papazian L， Forel JM， Gacouin A， et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med，2010，363（12）： 1107-1116.

[22]Steingrub JS， Lagu T， Rothberg MB， et al. Treatment with neuromuscular blocking agents and the risk of in-hospital mortality among mechanically ventilated patients with severe sepsis[J]. Crit Care Med，2014，42（1）： 90-96.

[23]Guldner A， Pelosi P， de Abreu MG. Spontaneous breathing in mild and moderate versus severe acute respiratory distress syndrome[J]. Curr Opin Crit Care，2014，20（1）： 69-76.

[24]Guerin C， Reignier J， Richard JC， et al. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med，2013，368（23）： 2159-2168.

[25]Sud S， Friedrich JO， Adhikari NK， et al. Effect of prone positioning during mechanical ventilation on mortality among patients with acute respiratory distress syndrome： a systematic review and meta-analysis[J]. CMAJ，2014，186（10）： E381-390.

[26]Brodie D， Bacchetta M. Extracorporeal membrane oxygenation for ARDS in adults[J]. N Engl J Med，2011，365（20）： 1905-1914.

[27]Guirand DM， Okoye OT， Schmidt BS， et al. Venovenous extracorporeal life support improves survival in adult trauma patients with acute hypoxemic respiratory failure： a multicenter retrospective cohort study[J]. J Trauma Acute Care Surg，2014，76（5）： 1275-1281.

[28]Pham T， Combes A， Roze H， et al. Extracorporeal membrane oxygenation for pandemic influenza A（H1N1）-induced acute respiratory distress syndrome： a cohort study and propensity-matched analysis[J]. Am J Respir Crit Care Med，2013，187（3）： 276-285.

[29]Gonzalez-Lopez A， Garcia-Prieto E， Batalla-Solis E， et al. Lung strain and biological response in mechanically ventilated patients[J]. Intensive Care Med，2012，38（2）： 240-247.

[30]Bein T， Weber-Carstens S， Goldmann A， et al. Lower tidal volume strategy （approximately 3 ml/kg） combined with extracorporeal CO₂removal versus ‘conventional protective ventilation （6 ml/kg） in severe ARDS： the prospective randomized Xtravent-study[J]. Intensive Care Med，2013，39（5）： 847-856.

[31]Grasso S， Stripoli T， Mazzone P， et al. Low respiratory rate plus minimally invasive extracorporeal CO₂removal decreases systemic and pulmonary inflammatory mediators in experimental acute respiratory distress syndrome[J]. Crit Care Med，2014，42（6）： e451-460.

[32]Karagiannidis C， Lubnow M， Philipp A， et al. Autoregulation of ventilation with neurally adjusted ventilatory assist on extracorporeal lung support[J]. Intensive Care Med，2010，36（12）： 2038-2044.

[33]Langer T， Vecchi V， Belenkiy SM， et al. Extracorporeal gas exchange and spontaneous breathing for the treatment of acute respiratory distress syndrome： an alternative to mechanical ventilation？[J]. Crit Care Med， 2014，42（3）： e211-220.

[34]Gattinoni L， Carlesso E， Langer T. Towards ultraprotective mechanical ventilation[J]. Curr Opin Anaesthesiol，2012，25（2）： 141-147.

[35]Schmidt M， Pellegrino V， Combes A， et al. Mechanical ventilation during extracorporeal membrane oxygenation[J]. Crit Care，2014，18（1）： 203.

（收稿日期：2015-01-21）

（本文編辑：郑辛甜）

P233-237