依法韦仑合成路线图解

杜世聪，蒋成君

（浙江科技学院生物与化学工程学院，浙江杭州310023）

依法韦仑合成路线图解

杜世聪，蒋成君*

（浙江科技学院生物与化学工程学院，浙江杭州310023）

通过对已有的依法韦仑合成方法进行分析、总结，找到适合工业化生产的路线；结果表明：以对氯苯胺为原料，原料易得，条件温和，更加适于工业化生产。

依法韦仑；合成路线图解；对氯苯胺

依法韦仑（Efavirenz，1），化学名为（4S）-6-氯-4-（环丙乙炔）-4-（三氟甲基）-苯并-1，4-二氢恶唑-2-酮［1］。是由美国Merck公司研制且被美国食品药品监督管理局（FDA）通过鉴定，并于1999年2月在美国首次上市。本品对HIV-病毒有良好的抑制作用，通过与HIV-1逆转录酶上的特定点可逆性结合，终止RNA和DNA依赖性DNA聚合酶的活性，从而阻止病毒复制。本文综述了依法韦仑的合成路线。

1　依法韦伦的合成方法

A法［2］：以4-氯苯基异氯酸酯为原料，与叔丁醇在甲苯中回流得到N-Boc-4-氯苯胺，N-Boc-4-氯苯胺与丁基锂、三氟乙酸乙酯反应得到N-（叔丁氧基羰基）-4-氯-2-三氟甲酰基苯胺，再与丁基锂反应得到2-［N-叔丁氯基羰基氨基］-5-氯-2-（环丙基乙炔基）-2-（三氟甲基）-苯甲醇5，用丁基锂环合得6-氯-4-（环丙基乙炔基）-1，4-二氢-4-（三氟甲基）-2H-苯并恶嗪-2-酮，最后通过（-）-茨烷酸拆分得到依法韦仑。

B法［3］：以5-氯-2-硝基苯甲醛为原料，与环丙乙炔反应，得到中间体9，通过戴斯-马丁高碘烷氧化得到中间体10，在催化剂甲醇钠、辛克宁季铵盐催化下，用MeSiCF3三氟甲苯化得到关键中间11，然后通过铁粉还原硝基，氯甲酸对硝基苄酯作用下环合得到依法韦仑。

C法［4-18］：以对氯苯胺为原料，与2，2-二甲基丙酰氯反应，保护氨基，得N-2，2-二甲基丙酰基对氯苯胺，该酰化物与正丁基锂，三氟乙酸乙酯反应，然后脱保护得到2-三氟乙酸酰基-4-氯-苯胺，与环丙乙炔、格氏试剂反应得到5-氯-α-环丙炔基-2-胺基-α-（三氟甲基）苯甲醇。也可以进一步保护氨基，得到N-（4′-甲氯苄基）-4-氯-（三氟乙酰基）苯胺。以N-（4′-甲氯苄基）-4-氯-（三氟乙酰基）苯胺为原料与环丙基乙炔、正丁基锂反应，吡咯烷基-L-苯丙醇胺手性诱导得到化合物18，用DDQ环化，甲醇-氢氧化钠脱保护得到（S）-5-氯-α-环丙炔基-2-胺基-α-（三氟甲基）苯甲醇12，然后通过氯甲酸对硝基苄酯［3］或三光气［12］作用下环合得到依法韦仑。化合物18也可以直接与硝酸铈铵反应得到依法韦仑［4］。

D法［19-20］：以对二氯苯为原料，在丁基锂作用下与三氟乙酸乙酯反应得到三氟乙酸酰基-2，5-二氯苯，再在丁基锂作用下与环丙乙炔反应，得到中间体22，与氯磺酰异氰酸酯反应，得到中间体23，最后环合得到依法韦仑。

2　依法韦伦合成路线图解

3　结语

综上所述，可以看出，C法采用对氯苯胺为原料，氨基保护后与三氟乙酸乙酯反应，原料易得，反应条件温和，通过吡咯烷基-L-苯丙醇胺手性诱导得到手性化合物，DDQ环化，更加适工业化大生产的要求。

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Graphical Synthesis Route of Efavirenz

DU Shi-cong，JIANG Cheng-jun
（School of Biological and Chemical Engineering，Zhejiang University of Science and Technology，Hangzhou，Zhejiang 310023，China）

In order to find the suitable route for industrialization，the various synthetic routes of E-favirenzwere reviewed and summarized.p-chloroaniline as raw material，with themoderate reaction conditions showsmore favorable inmanufacturing scale.

Efavirenz；graphical synthetic routes；p-chloroaniline

1006-4184（2015）6-0024-03

2015-03-21

中国博士后基金（编号：2014M 551745），浙江省自然科学基金（编号：LY15B060008）。

杜世聪（1994-），女，浙江宁波人，本科，从事制药工程研究。E-mail：dscdorothy@163.com。

蒋成君，E-mail：jcj312@163.com。