抗生素的发展与耐药菌的产生

胡德良

一、青霉素的发现

19世纪晚期，研究人员对疾病有了更加清晰地了解，他们开始寻找杀死或抑制细菌的疗法。事实证明，这种疗法不易找到。直到1928年，亚历山大·弗莱明在偶然的情况下发现了青霉素。当时弗莱明在做一个实验，他把一个葡萄球菌培养皿放在长凳上，然后就去度假两周，而培养皿意外地遭到青霉菌的污染。弗莱明回来之后，他注意到黄绿色的霉菌周围有清晰的空白晕圈，因为除了霉菌污染区附近的地方之外，葡萄球菌能够在培养皿其他各处生长。因此，弗莱明认定青霉菌在某种程度上可以抑制细菌的生长。

此后，牛津大学的一个研究小组在生物化学家厄恩斯特·钱恩和霍华德·弗洛里的领导下，用了11年的时间对青霉素进行了分离和提纯。1940年，他们在《柳叶刀》杂志上发表的一篇论文中报道说，为老鼠注射了致命剂量的链球菌之后，可以利用青霉素将其治愈。这样，对病人的实验立即开始了。1943年，弗洛里在《柳叶刀》杂志的一篇论文中，描述了利用青霉素治疗北非的受伤战士取得了极大的成功。由于二战期间的作战，欧洲的青霉素生产受到限制。庆幸的是，到1944年6月6日诺曼底登陆时，美国的制药公司已经能够制造出足够的青霉素，可以保障为所有的英美受伤士兵治病。青霉素很快成为治疗肺炎、白喉、梅毒、淋病、猩红热和许多其他感染的主要疗法。由于发现了青霉素及其对各种传染病的治疗效果，弗莱明、钱恩和弗洛里于1945年获得了诺贝尔医学奖。

二、抗生素的发展

抗生素是一大类能够抑制细菌生长或杀灭细菌的化学物质。抗生素干扰细菌生长所必须的代谢过程，但通常并不损害人类细胞。好几种不同种类的抗生素有着各种各样的分子靶点。例如，青霉素和万古霉素都可以阻止革兰阳性菌细胞壁的合成，最终导致这种细胞溶解。由于青霉素和万古霉素仅仅对革兰阳性菌有效，所以它们被认为是窄谱抗生素。另一方面，四环素类抗生素可以黏附在核糖体上，降低核糖体的活性，以致阻碍蛋白的产生。该类抗生素对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有效，因而属于广谱抗生素。

从青霉菌中发现了青霉素之后，研究人员又从土壤细菌和真菌中发现并分离出了新的抗生素。据《新英格兰医学杂志》中的一篇文章报道，在1940～1970年期间，发现了10种完全不同类型的抗生素，每一种都有着独特的靶点和作用模式。然而，从1970年至20世纪90年代末，所有的新型抗生素都是这些已有抗生素的衍生品。例如，基于青霉素的化学结构，保持这种化学物质的药理活性，改变结构中的其他部分以克服耐药性，生产出了几种青霉素变异体。氨苄西林和阿莫西林就是开发出来的青霉素变异体，它们也成为广谱抗生素。

2006年，发表在《自然生物技术》杂志上的一项研究发现，从1998年以来，只有4种全新抗菌机制的抗生素得到了美国食品及药物管理局（FDA）的批准，这几种抗生素有着明显不同的化学结构。那项研究还发现：只有6种抗生素正在接受第二或第三阶段的临床试验，而接受相同阶段临床试验的其他药物达313种；根据调查，14家主要的制药公司只有8家看似正在进行抗生素的研究与开发。

三、耐药菌的产生

抗生素应用和滥用的不断增加导致了耐药的病原菌株数量不断上升，引起了严重的公共健康问题。亚历山大·弗莱明是最早对抗生素问题表示关心的人之一，他强调了滥用抗生素会导致耐药性。1945年，弗莱明在接受诺贝尔奖时，他是以告诫的话语来结束演讲的：“但是，我要提出一条警告……在实验室里使细菌对青霉素耐药并不难，只要将它们暴露于药物浓度不足以杀死它们的环境即可，而同样的耐药情况偶尔也发生在人体中。”随着他的警告，耐药菌株感染的情况也开始增加了。根据一家医院的报告，耐青霉素金黄色葡萄球菌的感染率从1946年的14%上升到1950年的59%。

在抗生素治疗方面，理想的剂量和疗程将会杀死所有的敏感细菌，而产生耐药性的几率会最小。当利用抗生素治疗细菌感染的时候，特别是如果给药剂量太小或疗程太短的话，任何产生耐药性的细菌都将存活下来。为了各种非医疗的目的而使用的抗生素也会造成耐药菌株的增加。例如，若使细菌不断地接触添加到洗手皂、清洁剂、洗涤剂和家畜饲料中的少量抗生素，耐药菌就会存活下来。

细菌的耐药性对于普遍存在而易于传播的传染病来说是特别危险的。如肺结核、疟疾和儿童耳部感染都已经变得非常难以治疗。1940年，随着异烟肼的发现，美国的肺结核病几乎被扫光，但是现在该病病例又正在呈现出上升的趋势，就是因为出现了只能利用疗效较差的药物进行治疗的耐药菌株。每年有将近两百万病人在住院期间遭受细菌感染。金黄色葡萄球菌通常存在于医院中，感染那些免疫系统变差的病人，引起败血症和肺炎。菌株已经被分离出来，它们对甲氧西林、苯唑西林、青霉素、阿莫西林都具有耐药性，甚至对万古霉素也有耐药性，而万古霉素是选择其他抗生素都无效的时候才使用的一种抗生素。抗生素和抗菌清洁剂在医院里的普遍使用，意味着美国70%以上遭受感染的医院至少对于一种抗生素具有耐药性。

四、细菌的耐药机制

细菌通过各种各样的途径来获得耐药性。在某些情况中，细菌本身的酶产生了使抗生素丧失活性的能力，抗生素失去活性之后，细菌再择机而动。这样的情况也常见：细菌中实际的靶分子被改变，药物无法黏附其上，或者细菌可以找到一种途径来获得必要的代谢物，避开遭受侵袭的代谢通道。如果细菌通过阻拦药物的进入或降低被排斥的速度，找到了制止药物在细胞内积累的途径，那么最终耐药性就产生了。

一些细菌天生就有所谓的“耐药基因”。实际上，在一条冰川中所发现的封冻了两千年的细菌，对某些抗生素具有耐药性。许多细菌和真菌都产生抗生化合物，可以保护自己不受其他微生物的侵袭，结果一些微生物通过进化表现出对这些抗生化合物的耐药性。耐药基因也可以产生于自发突变，然后通过正常的基因交流过程被传递到其他细菌中。例如，细菌细胞常常通过一个叫做“接合”的过程可以把染色体之外的一种环状DNA链（被称为“质粒”）转移到另外一个细菌上。同样，细菌通过一个叫做“转化”的过程获得死亡细菌释放的基因，并且将这些基因并入自己的染色体或质粒之中。还有，在一个被称为“转导”的过程中，一种叫做噬菌体的细菌病毒可以侵入细胞，并将细胞原有的基因材料剔除。有时，当噬菌体感染另外一个细胞时，该细胞的基因会被整合纳入噬菌体的染色体或质粒之中。

五、细菌的多重耐药性

随着时间的推移，对多种抗生素耐药的细菌越来越常见了。不久前，如果一种感染对一线的药物疗法表现出耐药性，通常可以选择一种替代药物或实施联合用药。但是，现在情况已经不是这样了。

根据美国疾病控制中心（CDC）提供的数据，早在1980～1992年之间，由于传染病菌的反复出现，传染病的平均死亡率上升了58%，使传染病成为心脏病和癌症之后的第三大杀手。在许多医院里，耐药性感染达到了危机的地步，部分原因是耐药细菌常常潜伏在医院环境中。

在医院里，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对几乎所有的抗生素都表现出耐药性。万古霉素成为治疗这种疾病最终采用的手段。此外，耐万古霉素肠球菌（VRE）菌株作为一种无法医治的病原已经出现。由于对万古霉素的耐药性是可以转移的，这种耐药性很可能会转移到金黄色葡萄球菌上。对万古霉素不敏感的MRSA菌株已经出现，由于缺乏可用以治病的抗生素已经造成了病人的死亡。近年来，不可医治的传染病对公众健康造成的紧迫威胁引起了临床医生、微生物学家以及大众媒体的关注。

六、控制措施

为了控制细菌耐药性继续发展，针对个人的几点建议如下：

1.只有在细菌感染时才使用抗生素。

2.如果可能的话，要识别致病菌。

3.使用对症的抗生素，不要依赖广谱抗生素。

4.不要症状一减轻就停用抗生素，要在整个疗程中坚持用药。

5.对于多数的感冒、咳嗽、支气管炎、鼻窦感染和眼部感染，不要使用抗生素，这些都有可能是病毒引起的。

有人认为政府的立法将会有助于使公众认识到限制滥用抗生素的重要性，这种限制不但要针对人类的临床应用，还要针对以人类消费为目的的动物饲养方面的用药。 【编辑：迟昊】