核苷（酸）类药物抗病毒治疗过程中需要注意的问题

文· 袁平戈（主任医师）

核苷（酸）类药物抗病毒治疗过程中需要注意的问题

文· 袁平戈（主任医师）

乙型肝炎病毒（ H BV）载量是慢性乙型肝炎（慢性乙肝）患者进展为肝硬化及肝癌的危险因素，有效的抗病毒治疗可以延缓或阻止慢性乙肝患者的疾病进程，有相当部分的慢性乙肝患者需要抗病毒治疗。目前我国用于治疗慢性乙肝的核苷（酸）类药物主要有 4 种 ：拉米夫定（ L AM）、阿德福韦（ A DV） 、替比夫定（ L dT） 和恩替卡韦（ E TV），第五种核苷（酸）类药物替诺福韦（ T DF） 也已批准在中国上市。核苷（酸）类药物是 H BV的 抑制剂，它不能彻底清除人体内的H BV。所以在慢性乙肝患者用核苷（酸）类药物抗病毒治疗时，需要长期服用。长期服用核苷（酸）类药物过程中需要长期管理，并注意许多问题，如抗病毒治疗的疗效、耐药风险、患者依从性及安全性等。

一 定期监测疗效

慢性乙肝患者用核苷（酸）类似物治疗后，需要定期监测。定期监测的目的是观察、评估近期和远期治疗效果，评估有无耐药发生。专家提出的“路线图概念”, 其关键是在适当时间点监测一些疗效评价指标，如血清转氨酶（ A LT） 水平、 H BV标志物（俗称二对半）的变化和HBV DNA载量变化来判断是否有原发性治疗失败（即这种药对患者无效）及预测治疗效果，以决定是否继续，或调整治疗方案。根据12周监测结果确定患者是否有原发性治疗失败，根据 2 4周监测结果预测早期的疗效。原发性治疗失败的定义为治疗 1 2周时血清HBV DNA 下 降< 1 log 拷 贝/m l 。若原发性治疗失败的原因不是患者的依从性问题，则需要更换治疗方案。 2 4周时达到完全病毒学应答（即理想效果，HBV DNA<300 拷 贝/m l ） 的 患 者 ，不需要调整治疗方案，并可以延长随访的间隔时间，如每6个月1次。病情较重者随访间隔时间为每 3个 月 1次或更频繁。对于部分病毒学应答（HBV DNA 300 ~ ＜ 1 0000 拷 贝/m l） 的 患者，进行密切监测，至少每3个月随访 1次。如果患者 3 6周前达到理想应答, 可依照理想应答方案随访；如果患者 H BV DNA持续下降，但 3 6周时病毒载量仍高于理想应答水平，则每3个月进行 1次随访监测；如果患者应答不充分（H BV DNA> 10 000拷贝/m l），或病毒载量持续升高或持续平稳，应考虑换药或加药，并进行更密切的随访监测。最初达到完全应答后又转为应答不充分者，在任何时候均可应用加药的策略，加药后随访监测为每31个月次。

二 耐药监测

HBV的基本特征是病毒基因易变。HBV复制过程中缺乏自我校正机制，一个单克隆的病毒株可因复制变异。约有5% 耐药株可在用药前即存在。在抗病毒治疗过程中，药物敏感的病毒株被抑制，而耐药株存在且获得复制。长期应用核苷类似物抗病毒治疗，病毒在外界压力下，为了生存，发生变异耐药，在理论上讲，是必然的，可在用药几个月或几年出现。HBV耐药影响慢性乙肝治疗目标实现、耐药使已经获得的疗效丧失、耐药导致疾病进展、耐药限制了后续治疗药物选择、耐药降低了后续治疗药物的疗效，所以一定要定期进行耐药监测。

我国慢性乙肝抗病毒治疗的耐药问题较为严重。如在核苷（酸）类似物治疗中，存在多种不规范的治疗情况，包括单药随意序贯、短期内频繁换药或加药，以及耐药后不合理加药或换药等。在发达国家，在核苷（酸）类似物初治患者中，高效、低耐药核苷（酸）类似物使用比例达 8 0 % ~ 9 0%，而我国81%的患者仍用低效、高耐药核苷（酸）类似物初始治疗，其中30 % 使用拉米夫定， 3 5%使用阿德福韦酯。这除与我国患者的经济条件有关外，还与医务人员对耐药重要性的认识不足有关。

耐药的预防和管理是提高疗效、缩短疗程、改善预后和减少医疗成本的重要措施。HBV DNA 载量是应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗过程中耐药监测的最重要指标。开始用核苷（酸）类似物治疗前，应对患者定量检测 H BV DNA，治疗期间至少应每 3个 月检测 1次，获得完全病毒学应答后，可每3~6个月检测 1次 。 临床耐药可出现血清HBV DNA水平出现突破和反跳，而后 A LT水平突破和反弹。早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标。因此各国指南均建议根据核苷（酸）类似物治疗的早期病毒学应答情况来调整治疗方案，以提高疗效，降低耐药发生率。此外，HBV DNA检测对于发现治疗失败至关重要，依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关，一旦耐药，应启动合适的挽救疗法。

三 观察药物不良反应

总的来讲，核苷（ 酸）类药物不良反应少，耐受性良好，治疗中断率较低。常见的不良反应主要包括乏力、恶心、头痛、皮疹、腹痛或腹泻等，这些症状均较轻微，发生的频率较低，且不需要停药、减量等处理。

但每个人机体情况不同，有患者服用核苷（酸）类药物后可发生肌酐清除率异常，肌酸激酶、淀粉酶及脂肪酶水平升高等。在慢性乙肝患者的长期治疗中，应特别关注肾脏、心脏及骨骼等重要器官的健康状况：慢性HBV感染与骨密度下降密切相关，骨质疏松是乙肝肝硬化患者的常见症状；在 2型糖尿病患者中，慢性 H BV感染可增加患者肾脏终末期疾病的风险；具有肾毒性的药物可能进一步增大慢性乙肝患者肾损伤的风险。因此，慢性乙肝患者能否实现长期治疗，取决于其整体健康状况，有的患者可能因不耐受而中断治疗，甚至出现更加严重的健康损伤。核苷（酸）类药物的潜在副作用是可能导致线粒体功能异常。核苷（酸）类药物所致的线粒体毒性相关临床表现包括如神经病变、肌病、肝细胞脂肪变性、肾毒性、高乳酸血症或乳酸酸中毒、急性胰腺炎、血液系统疾病及心肌病等。所有核苷（酸）类药物说明书中均有关于线粒体毒性的黑框警告。

四 依从性问题

依从性是指遵从建议或指令的行为。在医学上，它反映了患者对医疗工作者的依从程度，简单的说，就是患者执行医嘱的程度。

我国慢性乙肝患者对抗病毒治疗的依从性差，据调查，患者自行停药、换药者为 4 7 % ~ 4 9%，其中治疗 1年内自行停药、换药者占 1 9 % ~ 2 4%。患者依从性差是影响我国慢性乙肝疗效的最重要的因素，依从性差可能导致以下后果：（ 1）疾病复发、恶化甚至死亡；（ 2）治疗失败，出现耐药，增大后续治疗难度，增加治疗费用，患者的依从性对耐药的发生尤为重要， 4 0%左右的耐药患者与其依从性差有关；（ 3）出现不良反应或严重中毒，部分患者不在医生指导下服药，随意增加剂量或者联用其他药物，导致药物毒副作用发生。

患者依从性差的原因主要有：（ 1）绝大部分患者为自费用药，受个人经济开支能力影响较大；（ 2）患者可自由选择医师，受多种意见左右；（3）众多医院人满为患，挂号看病困难，又不愿随便更换医师；（）部分4患者已习惯于自己安排治疗。据统计，慢性乙肝患者用药不规范或中断的原因，第一位是因未能及时就诊开药而致药物中断，其次是有时忘记服药，第三是因担心不良反应，或因经济条件不佳，或因自我感觉良好，或其他医师让其停药等。