内镜下套扎术联合β-受体阻滞剂预防肝硬化食管静脉曲张再出血的Meta分析

冯瑞兵

石家庄市第一医院消化二科，河北石家庄 050011

门脉高压引起食管静脉破裂出血是肝硬化失代偿期最常见的并发症，也是导致肝硬化其他并发症加重的主要原因之一，有较高的病死率。近年来，随着内镜下治疗技术和药物治疗的进展，其导致的病死率已有较明显下降。食管静脉曲张套扎术（EVL）或硬化治疗（EVS）和血管活性药物是治疗肝硬化食管静脉曲张初次破裂出血的主要措施。研究表明，内镜下治疗可有效降低门脉高压患者因急性出血而导致的病死率[1]。但初次出血后未经治疗的患者1年内再出血的风险为60%[2]，在早期病死率统计中，再出血所占比率约为50%[3]，因此食管静脉曲张破裂出血的二级预防一直是肝硬化门脉高压症治疗的重点之一，是提高肝硬化患者生存率的重要方向之一。EVL和β-受体阻滞剂是二级预防的重要手段，但其中哪一项措施或者两者联合治疗更为有效尚未达成一致意见。本文荟萃分析了EVL联合β-受体阻滞剂与单独EVL预防肝硬化食管静脉曲张破裂再出血的疗效差异，以期指导临床选择适宜的防治策略，提高生存率，改善肝硬化患者生活质量和预后。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

①所有比较EVL联合β-受体阻滞剂与单独EVL治疗肝硬化食管静脉曲张再出血的已发表的随机对照试验；②纳入的患者均被诊断为肝硬化食管静脉曲张出血，病因、临床分度、受累部位、年龄、性别不限；③文献不受文种限制。

1.2 文献排除标准

①未提供治疗结局的试验；②EVL联合β-受体阻滞剂与单独使用β-受体阻滞剂治疗肝硬化食管静脉曲张出血的对照研究；③无法获取全文或无详细摘要的文献或无法提取数据的研究；④有随机无对照、有对照无随机的试验，干预前后对比的试验，回顾性研究，病例报告。

1.3 干预措施

试验组使用EVL联合β-受体阻滞剂治疗，对照组单独使用EVL治疗。

1.4 观察指标

①再出血率是指治疗开始后至随访期结束食管静脉曲张再次破裂出血的百分比；②总病死率指随访期内因再出血或者其他并发症而死亡的百分比；③副作用是指干预措施所引起的症状和并发症；④严重副作用是指持续的心动过缓、支气管痉挛、心力衰竭等导致β-受体阻滞剂治疗需中断，或者食管穿孔、EVL溃疡出血等危及生命，或者食管狭窄等明显并发症。根据BavenoⅣ共识[4]，食管静脉曲张出血定义为胃镜下见到食管曲张静脉上的血迹或者活动性出血，或者内镜下有最近静脉曲张出血的征象，并且没有其他部位可见的黏膜出血病变。

1.5 检索策略

以英文关键词“esophageal varices bleeding，esophageal variceal ligation，rebleeding，esophageal varices，beta-blockers，adrenergic-beta-antagonists，endoscopy therapy，andbandligation”检索 Cochranelibrary、Pubmed、Ovid、Embase数据库；以中文关键词“肝硬化，静脉曲张，再出血，预防，纳多洛尔或普萘洛尔，β-受体阻滞剂”检索CMB、CNKI数据库，并辅以手工检索有关EVL和β-受体阻滞剂预防食管静脉曲张破裂再出血的RCTs，筛选国内外采用EVL联合β-受体阻滞剂与单独EVL预防肝硬化食管静脉曲张破裂再出血的RCTs，并追溯其参考文献。检索时限截止至2014年8月。

1.6 研究质量评价

按照 Sharon[5]编著的 EVIDENCE-BASED MEDICINE书中分析临床试验真实性的指标来进行评价:①随机方法是否正确；②随机过程是否隐藏；③试验开始各组基线是否相似；④是否有退出或失访的报道，包括失访人数和原因；⑤是否采用意向性治疗分析；⑥是否采用盲法。完全满足上述质量标准的文献为A级，发生各种偏倚的可能最小；部分（至少达到3条）满足上述质量标准的文献为B级，发生各种偏倚的可能性为中度；完全不能满足上述质量标准的文献为C级，发生各种偏倚的可能性为高度。

1.7 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Revman 5.2.5软件进行Meta分析。通过χ2检验确定研究指标间是否存在异质性。对P＞0.1的资料，认为多个同类研究具有同质性，即选用固定效应模型；对P≤0.1的资料，可认为多个研究结果有异质性，则根据异质性产生的因素，进行亚组分析或敏感性分析；若异质性产生的原因不能用任何因素解释，则选择随机效应模型，分别对再出血率、病死率及副作用发生率进行分析，所有分析均计算95%CI。采用Revman 5.2.5软件检验漏斗图的对称性，对纳入文献超过5篇的指标进行发表偏倚描述。计数资料计算OR值及其95%CI。95%CI包括1时为无统计学意义，等价于P＞0.05；95%CI不包括1时即大于或小于1时为有统计学意义，等价于P≤0.05[6]。各评价指标的分析均进行意向性治疗分析（ITT）。对OR值进行敏感性分析以印证结论的稳定性。

2 结果

2.1 检索文献一般情况

初步检索出18篇文献；其中，中文文献6篇，英文文献10篇。根据文献纳入标准和排除标准剔除综述、重复文献、回顾性和描述性研究、有对照无随机和有随机无对照等文献，最终纳入6篇英文文献[7-12]，1篇中文文献[13]。在7篇文献中，共纳入600例患者，试验组301例，对照组299例。其中有4篇文献对副作用进行了详细描述。

2.2 文献方法学质量评价

在被纳入的7篇文献中，1篇为A级，5篇为B级，1篇为C级，具体情况见表1。

2.3 干预措施和结局评价

所有文献均描述了EVL和β-受体阻滞剂的使用方法，具体情况见表2。结局评价指标包括再出血率、总病死率及副作用发生率，具体情况见表3。

2.4 再出血率比较

各研究资料具有异质性（P=0.06），须进行亚组分析。去除试验组干预措施中包含单硝酸异山梨酯（ISMN）的 2 篇文献（Ahmad 等[10]、Kumar等[11]），剩余 5篇研究资料具有同质性（P=0.90），采用固定效应模型，两组再出血率比较差异有统计学意义，OR为0.29，95%CI为（0.16，0.54），P ＜ 0.0001，见图 1A。分析Ahmad 等[10]、Kumar等[11]两篇文献亦具有同质性（P=0.36），采用固定效应模型，两组再出血率比较差异无统计学意义，OR 为 1.10，95%CI为 （0.60，1.99），P=0.76，见图 1B。

表1 纳入文献方法学质量评价

表2 纳入文献干预措施

表3 纳入文献结局评价[%（n1/n2）]

2.5 总病死率比较

各研究资料具有同质性（P=0.87），采用固定效应模型。两组总病死率比较差异无统计学意义，OR为0.67，95%CI为（0.43，1.06），P=0.09，见图 2。

2.6 副作用发生率比较

图1 亚组再出血率比较

7篇文献中有4篇评价了副作用，共455例患者，其中试验组228例患者，对照组227例患者。各研究资料具有同质性（P=0.19），采用固定效应模型。试验组有44例出现了副作用，对照组有16例出现了副作用，两组比较差异有统计学意义，OR为2.74，95%CI为（1.58，4.74），P=0.0003，见图 3。对照组常见的副作用有一过性吞咽困难、发热、胸骨后疼痛及食管溃疡部位出血；试验组常见的副作用除上述表现外尚有头痛、头晕、心动过缓、低血压及呼吸困难等。试验组有1例患者出现食管狭窄，后行内镜下食管扩张术缓解，有3例患者因纳多洛尔的副作用而退出研究，未报道其他严重副作用，见图3。

图3 两组副作用发生率比较

2.7 敏感性分析

去除文献质量C级的1篇文献（周国良[13]），其余文献Meta分析表明结论仍具稳健性:再出血率比较为[OR 为 0.63，95%CI为（0.50，0.95），P=0.02]，总病死率比较为 [OR 为 0.67，95%CI为 （0.43，1.06），P=0.09]，副作用发生率比较结果未变。

2.8 偏倚分析

绘制漏斗图对两组再出血率、总病死率做偏倚分析，两者漏斗图均显示比较对称，说明存在发表偏倚的可能性较小，见图4、5。

3 讨论

食管静脉曲张破裂出血是肝硬化失代偿期患者最常见的并发症和重要死亡原因。为预防肝硬化患者出现食管静脉曲张破裂出血，BavenoⅣ共识意见推荐:所有初次诊断为肝硬化的患者均应进行内镜筛查。对伴有高度出血风险的中重度食管胃底静脉曲张患者均应积极行预防性治疗[14]。急性静脉曲张出血停止后，患者发生再出血和死亡的风险很大。文献研究表明，未经预防治疗的患者，1～2年内平均出血复发率为60%，病死率可达33%[15]。因此，积极开展肝硬化患者静脉曲张再出血的二级预防，对减少患者再住院率，减轻患者心理和经济负担，从而提高患者生存质量具有非常积极的临床意义。

图4 再出血率漏斗图

图5 总病死率漏斗图

研究表明，β-受体阻滞剂可有效降低肝硬化患者食管静脉曲张再出血风险。EVL或内镜下硬化治疗也被证明可有效降低肝硬化门脉高压患者食管静脉曲张再出血率。目前研究认为EVL优于内镜下硬化治疗，因其更安全有效[16-17]。β-受体阻滞剂和EVL因具有不同的作用机制，理论上推测两者联合治疗可能更为有效。目前为止，关于两者联合治疗的研究报道尚少。部分开展的研究支持联合治疗，但部分研究得出了不一致的结论[12,14-15]。BavenoⅣ共识意见推荐了β-受体阻滞剂、EVL或联合治疗三种选择；但同时指出，联合治疗可能更为有效，但须通过更多的临床试验来证实。

本次Meta分析表明，EVL联合β-受体阻滞剂预防肝硬化食管静脉曲张破裂再出血疗效优于单独EVL，差异有统计学意义 [OR为 0.29，95%CI为（0.16，0.54），P ＜ 0.0001]。但 EVL 联合 β-受体阻滞剂及单硝酸异山梨酯与单独EVL预防再出血率比较差异无统计学意义[OR 为 1.10，95%CI为（0.60，1.99），P=0.76]，由于纳入研究较少，今后尚需增加样本量进行相关研究。在总病死率方面，两组比较差异无统计学意义[OR 为 0.67，95%CI为（0.43，1.06），P=0.09]，但试验组病死率为8%（26/301），对照组病死率为13%（39/299），说明EVL联合β-受体阻滞剂有降低病死率的倾向。通过对4篇评价副作用的文献分析表明，联合治疗组副作用发生率高于单独EVL组[OR为 2.74，95%CI为（1.58，4.74），P=0.0003]，两组比较差异有统计学意义。β-受体阻滞剂副作用的发生与其药物种类、应用剂量大小、人种差异等有关，应用过程中应根据药物疗效及副作用情况及时调整β-受体阻滞剂至适宜剂量，必要时可更换β-受体阻滞剂种类（纳多洛尔副作用发生率低于普萘洛尔）。本次所涉及副作用的研究均为国外研究，由于人种差异等影响，研究结果对于我国人群是否适用尚需今后进一步观察。

综上所述，针对肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者，如不存在β-受体阻滞剂禁忌证，建议EVL联合β-受体阻滞剂作为再出血的二级预防措施。用药过程中密切观察并及时处理可能出现的药物副作用。本次研究显示再出血率和总病死率的漏斗图均比较对称，提示存在发表性偏倚的可能性较小。

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