60例社区2型糖尿病患者动态血糖监测血糖近日节律的研究

夏治民 宋北汇 潘茂才 申 花 梁建超 吴志强

1.广东省东莞市沙田医院内分泌科，广东东莞 523891；2.广东省东莞市沙田社区卫生站，广东东莞 523891

糖尿病（DM）是由遗传和环境因素共同作用而引起的一组糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征。其中2型糖尿病（T2DM）患者血糖波动较为明显已经在国内外形成共识[1]，在综合治疗中血糖达标是最基本的要求，降低血糖、减少血糖波动将明显降低糖尿病患者并发症的发生和发展。为了更好地控制血糖，密切监测是DM患者血糖必不可少。本研究目的在于应用动态血糖监测系统（CGIMS）持续监测T2DM观察者血糖水平的变化，观察每位患者连续3 d的血糖谱，分析血糖漂移的细节及波动趋势，旨在探讨患者每日血糖波动存在的规律。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取2013年2～6月广东省东莞市沙田医院在沙田社区DM普查发现并经东莞市沙田医院确诊的T2DM患者60例为观察对象，诊断均符合2010年版《中国2型糖尿病防治指南》诊断标准[2]。患者入选标准为:①年龄18～80岁；②确诊T2DM患者，在监测期间愿意接受不采取任何糖尿病相关治疗 （饮食、运动及药物等），愿意履行必要的研究和数据收集程序，并遵守研究器械的操作要求及佩戴CGMS检测仪；③能履行每天至少4次的指血血糖测试及（HbA1c）检测；④在研究开始之前病情稳定。排除标准:①妊娠或有近期妊娠计划者；②有胶带过敏史者；③有妨碍检测仪探头佩戴的皮肤异常者，如银屑病、皮疹和金黄色葡萄球菌等感染；④病情不稳定的重症患者，如:有严重心、脑、肝、肾等并发症。其中男32例，女 28 例；年龄 45～78 岁，平均（60.2±8.2）岁；病程1～25年，平均9.8年。入组观察时的空腹血糖（FBG）（8.1±3.7）mmol/L，HbA1c（8.9±1.6）%， 收缩压（145±16）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒张压（95±16）mm Hg，体重指数（BMI）为（24.9±4.5）kg/m2，所有入组观察的社区T2DM患者均不采取任何降糖的干预措施。

1.2 方法

选用Minimed公司生产的皮下埋入式动态血糖监测系统（CGMS）。每5分钟记录1次血糖值，每天自动记录288个测定值。在CGMS监测期间试验期间要求观察者尽可能地调整他们的日常行为，三餐进食时间固定且统一。①每日用快速血糖仪（华广公司的瑞特血糖检测仪）测定4次指端血血糖以便校正；②嘱患者记录日志，每日进餐时间、进餐量、运动量、治疗用药及低血糖反应等情况；③72 h后取下血糖记录器，经信息提取器将数据下载到计算机，结合日志进行数据分析。

1.3 观察指标

（1）CGMS 平均血糖水平（MBG）:取观察者CGMS 24 h监测期间共288个血糖测定值的平均值及其标准差。（2）血糖波动幅度（AGE）的评价:①日内平均AGE（MAGE）:取患者CGMS 24 h监测期间AGE大于1个SD的为1个有效波动，从波动峰值到波谷值的差计算AGE，MAGE为血糖所有有效波动AGE的平均值，并统计每天波动的次数（NGE）。②日间血糖平均绝对差（MODD）:取患者CGMS 2个连续24 h监测期间测定值，测出相匹配测定值的平均绝对差。③做好原始数据的记录，将记录数据采用明尼苏达单余弦法（MSC）进行近日节律变化曲线拟合和分析，找到每位患者的近日节律变化规律。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关分析和偏相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 动态血糖变化趋势

观察60例T2DM患者1 d内动态血糖变化趋势，大多数时间漂移于理想水平（≤7.0 mmol/L）。夜间血糖水平是1 d中相对较低的时间段，凌晨1∶00～3∶00时是本组患者血糖漂移1 d中的低谷期，清晨6∶00后血糖逐渐升高。三餐进食后血糖迅速升高，进餐后80～100 min血糖漂移至餐后高峰，其中，早餐后血糖水平最高，中、晚餐后次之。数据显示患者1 d中血糖较高的时间段为早、中、晚餐后 1～2 h，上午 6∶00～11∶00时是血糖高峰最集中（占63.4%）的时间段，而在凌晨2∶00～6∶00时出现血糖低谷值占61.7%。统计数据显示餐后血糖的峰值及峰值出现的时间（表1），l d内血糖最高值、最低值在不同时间发生频率（表2）。

表1 连续3 d餐后血糖峰值及峰值出现的时间（±s，n=60）

表1 连续3 d餐后血糖峰值及峰值出现的时间（±s，n=60）

时间 血糖峰值（mmol/L） 出现时间（min）早餐后中餐后晚餐后11.5±3.110.6±2.410.9±2.580±18101±2196±20

2.2 血糖波动参数

本研究组60例T2DM患者MBG为（9.2±0.6）mmol/L，MAGE 为（5.9±0.4）mmol/L，NGE 为（3.4±0.2）次/d，MODD为（1.5±0.1）mmol/L。

表2 血糖最高值、最低值在1 d内不同时间的发生频率[n（%），n=60]

2.3 相关性分析

总共60例T2DM患者各指标的相关性分析:①HbA1c与空腹血糖呈正相关 （r=0.436，P<0.01），HbA1c与 MBG、MAGE、MODD 均呈正相关（r=0.525、0.271、0.151，均 P<0.01）。②空腹血糖与 MODD 无相关性（P>0.05）。③MBG 与 MODD 呈正相关（r=0.651，P<0.01）。

2.4 血糖漂移情况

本组患者血糖漂移至3.9 mmoL/L以下者有5例，发生率为占8.3%，每位患者3 d CGMS监测血糖测定值864个（288×3 d），共收集到5例患者低血糖测定值963个，低血糖漂移时间占所有血糖值1.9%，其中血糖测定值668个占69.4%发生于凌晨1∶00～3∶00时，有3例为无症状性低血糖；血糖漂移至11.1 mmoL/L以上数据值共9216个，高血糖漂移时间占所有血糖值的17.8%，主要表现为三餐后血糖升高。

2.5 血糖波动情况

所有观察组患者在生活规律，三餐进食时间固定且统一的前提下，T2DM血糖波动的特征，不同年龄、不同性别间血糖波动无差异；均可探明每个T2DM患者属于个人的血糖近日节律规律，呈3峰1谷51例（85.0%），4峰 1谷 7例 （11.7%）， 其他类型 2例（3.3%）。

3 讨论

3.1 T2DM血糖近日节律性研究

生物节律的存在是人类的基本生命体征之一，在正常情况下，人体的生命活动随着昼夜的变化而发生相应的改变，呈现出一定的节律性。现已发现机体具有产生调控近日节律的系统和机制，近日节律广泛存在于生物体内，其周期20～28 h，故称之为近日节律，近日节律是生物体生命活动的固有属性和内在规律，该节律是生物体内最强的生物节律[3-4]。由于人体生物节律的作用，血糖的高低波动和血清胰岛素浓度的变化也呈现明显的时间节律性，人的血糖在1 d的24 h中呈现有明显的近日节律性波动。胰岛素水平昼夜变化的节律性除与饮食有一定关系外，清晨会出现正常的胰岛基础分泌量增高，这种变化在大鼠血糖及血清胰岛素水平的观察中也存在明显的昼夜节律性，现代研究认为这种节律性与人体在正常生理状态下内激素水平的脉冲节律有关，具体机制尚不明确[5]。同时，研究表明，当患者在T2DM合并高血压时，血糖的近日节律性将与血压的近日节律性共同作用，从而增高了心脑血管疾病的发生概率[6]。

目前认为，血糖生物节律改变、血糖大幅波动可加重T2DM患者的器官损害，导致并发症明显增多，已有较多研究显示血糖波动导致DM慢性并发症的病理机制[7-8]，并提示血糖水平不稳定对DM慢性并发症危险的作用超过血糖绝对水平的作用[9]。主要是短暂的葡萄糖高峰与反复的血糖波动对机体循环系统和动脉壁造成较为严重的急性损害，使得血管内皮细胞受到损伤，发生内皮功能紊乱，导致患者出现微循环功能障碍的并发症。并且高血糖使得经氧化应激对机体发生直接毒性作用，氧化应激反应可以促进机体内有毒物质大量生成和蓄积，促进慢性并发症形成。如何达到长期良好的血糖控制以减少DM慢性并发症，除了降低血糖水平以外，更要考虑到血糖过度波动等因素带来的危害。血糖控制不能仅仅关注短时期内某段时间某个点的血糖值，而应把血糖长期严格地、平稳地控制在正常范围值之内，因此在治疗过程中了解每一位T2DM患者的血糖波动节律显得非常重要。文献普遍认为DM患者血糖和尿糖都有昼夜节律性，糖耐量试验也呈昼夜节律性[10-11]，且T2DM患者血糖浓度波动幅度较大，与饮食密切相关。在《中国2型糖尿病防治指南 （2010年版）》中进一步强调DM治疗中血糖的稳定的重要性。这就需要医护人员更好地监测患者血糖，全面了解血糖变化情况，为了达到此目的，人们不断深入研究找寻血糖近日节律规律。本组观察研究主要是通过CGMS监测了解T2DM患者日内血糖波动规律及日间血糖波动的相似度，探寻血糖波动自身的节律规律，为选择合适的用药时机提供依据。

3.2 T2DM血糖近日节律规律

本研究中，通过CGMS监测患者1 d内血糖水平呈波动性变化，大多数时间漂移于理想水平（≤7.0mmol/L），凌晨1∶00～3∶00时是本组患者血糖漂移1 d中的低谷期，清晨6∶00时后血糖逐渐升高。三餐进食后血糖迅速升高，进餐后80～100 min血糖漂移至餐后高峰，其餐后AGE均大于标准差。其中，早餐后血糖水平最高，中、晚餐后次之，考虑与饮食结构存在一定关系，早餐的饮食较易吸收，故血糖达峰时间较快，中、晚餐的食物中蛋白和脂肪含量相对较高，故吸收略慢，血糖高峰时间略迟。

本组是应用CGIMS持续监测T2DM患者血糖水平的变化，所有患者均没有药物干预降血糖，没有影响每位患者的自然血糖波动节律。观察组社区T2DM患者在生活规律，三餐进食时间固定且统一的前提下，均可探明每个T2DM患者属于个人的血糖近日节律规律，日内血糖波动呈3峰1谷51例，占85.0%；4峰1谷7例，占11.7%；其他类型2例，占3.3%。且连续3 d的血糖波动类型、波幅趋于一致，MODD仅为1.5 mmol/L非常低的水平。所有观察患者日内均还存在多次细微血糖波动，但波幅均小于标准差故不视为有效波动。一般来说，血糖近日节律1 d波动分期为5期:早餐后、午餐后、晚餐后、黎明前期与黎明期，其中三餐后、黎明期为高血糖时间段，黎明前期凌晨1∶00～3∶00时为血糖低谷。观察组患者血糖三餐后波动均显示为有效波动，与此结论相符。本研究结果显示本组T2DM患者上午 6∶00～11∶00时是血糖高峰最集中（63.4%）的时间段，而在凌晨1∶00～3∶00时出现血糖低谷值占61.7%。低谷的形成与此期缺少足够的肝糖输出，又无肠道糖的摄入有关。凌晨3∶00～8∶00时为黎明期，此期胰岛素拮抗激素出现昼夜周期的高峰，T2DM患者黎明时分胰岛索拮抗激素分泌较正常人相对增高，且分泌反应迟缓，另肝脏对升血糖激素敏感性增加，极易造成凌晨高血糖，若同时存在胰岛素分泌低下者，则黎明现象更明显。本组观察者中有7例患者存在明显的黎明高血糖现象，占11.7%，AGE均大于标准差。另外有2例患者呈多峰一谷型，未找到合理的解释，有待进一步研究。本研究表明T2DM血糖波动的特征，不同年龄、不同性别间血糖波动无明显差异，与文献报道不一致[12]，可能与本研究的侧重点是血糖波动变化曲线拟合度不同于相关文献有关。

3.3 CGMS对发现T2DM血糖近日节律的意义

CGMS在当前医疗临床中得到普遍应用，每24小时可检测288个葡萄糖值，能更为详细地监测受试者血糖动态变化，所提供的临床资料是数次瞬时血糖值难以企及的[13-15]。CGMS作为一种全新的监测方法，能为医生和患者提供宝贵的信息，如:血糖变化时的速率和方向、即时的血糖值、血糖趋势图，供医生掌握患者饮食、锻炼、药物和生活方式等对血糖水平的影响，帮助医生了解患者高血糖或低血糖的发生频率和程度。研究表明，维持血糖水平在一定的范围之内，糖尿病患者就能够延长生命，更加健康。有助于准确地评估糖尿病治疗过程中整体血糖水平的稳定性，从而全面精确的调控血糖，成为评价糖尿病患者血糖控制是否达标的重要参数[16-17]。CGMS除了实时数据以外，该系统的24 h趋势图以及治疗管理软件所生成的历史数据，提供了非常有价值的分析报告，也为找寻每位患者血糖波动规律即近日节律提供依据。以往临床上依据少数量的血糖值计算MAGE和MODD较难准确地评估DM患者血糖波动变化情况，而CGMS每24小时可获得288个血糖测得值，通过持续3 d的血糖监测能够全面、客观地观察3 d每24小时各时段的血糖波动情况，较准确地显示患者日内及日间AGE。从而分析得到不同患者的个体血糖波动规律，是找寻社区T2DM患者血糖近日节律规律的重要手段。

综上所述，通过使用CGMS可准确找寻每个社区T2DM患者未用药状况下的血糖波动节律，探明每位患者的血糖近日节律规律，为提高社区T2DM患者治疗效果，避免不良反应的发生，改善患者的生活质量，降低心脑血管事件等并发症发生率有很重要的实用价值，并为每个社区T2DM患者制订特定时间、个性化的降糖疗法提供重要的临床依据。

[1]张业，冯波.2型糖尿病患者血糖波动与心脏自主神经病变相关性研究进展[J].医学综述，2013，（5）:912-914.

[2]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2010年版）[M].北京:北京大学医学出版社，2011.

[3]Revell VL，Burgess HJ，Gazda CJ，et al.Advancing human circadian rhythms with afternoon melatanin and morning termittent bright light[J].J Clin Endocrinol Meta，2006，91（1）:54-59.

[4]Panksepp JB，Wong JC，Kennedy BC，et al.Differential entrainment of asocial rhythmin adolescent mice [J].Behav Brain Res，2008，195（2）:239-245.

[5]顾梅榴，朱秀国，徐先锋，等.2型糖尿病合并高血压患者的社区综合干预效果评估[J].现代预防医学，2014，41（4）:651-654.

[6]荣秀花，曹敏，罗婉莹，等.2型糖尿病糖化血红蛋白与血糖波动的相关性探讨分析[J].中外医学研究，2013，（18）:9-10.

[7]陈彬，吕肖锋，焦秀敏，等.动态胰岛素泵对2型糖尿病患者血糖波动控制的效果[J].解放军医药杂志，2013，25（9）:52-54.

[8]于平，杜雪平，董建琴，等.2型糖尿病患者社区规范化管理后血糖指标变化及慢性并发症发生情况分析[J].中国全科医学，2014，17（12）:1423-1426.

[9]夏小英，吴伟琼，王月娥，等.门诊2型糖尿病患者降糖达标状况调查[J].中国实用医药，2011，（6）:3-5.

[10]钟小伟.时辰药理学在口服降糖药中的应用[J].淮海医学，2010，28（6）:562-563.

[11]吴晖南，林玉仙.时辰药理学与降糖药治疗相关性初探[J].海峡药学，2007，19（6）:113.

[12]方福生，成晓玲，李志冰，等.老年2型糖尿病患者血糖波动性别差异的病例对照研究[J].中国药物应用与监测，2013，10（4）:193-196.

[13]郭雯，徐向进，林忆阳，等.使用动态血糖监测比较地特

[13]郭雯，徐向进，林忆阳，等.使用动态血糖监测比较地特胰岛素与甘精胰岛素联合门冬胰岛素强化控糖后2型糖尿病患者的血糖波动情况的观察[J].中国糖尿病杂志，2013，21（1）:48-50.

[14]周健，包玉倩，马晓静，等.2型糖尿病患者频繁静脉取血法动态血糖监测的准确性评估[J].中华糖尿病杂志，2012，4（9）:523-528.

[15]中华医学会糖尿病分会.中国动态血糖监测临床应用指南（2012 年版）[J].中华糖尿病杂志，2012，4（10）:582-598.

[16]Zhou J，Lv X，Mu Y，et al.The accuracy and efficacy of realtime countinuous glucose monitoring sensor in Chinese diabetes patients:a multicenter study[J].Diabetes Technol Ther，2012，14:710-718.

[17]王莹莹，李强，于萍，等.实时动态血糖监测系统在不同时段检测的准确性变化特征及其与血糖的关系[J].中华内分泌代谢杂志，2011，27（3）:224-228.