难治性高血压相关因素分析

屈丰雪 张剑梅 张筠婷 余振球

难治性高血压相关因素分析

屈丰雪 张剑梅 张筠婷 余振球

作者单位：100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院高血压科（屈丰雪、余振球）；煤炭总医院内科（张剑梅）；中日友好医院心内科（张筠婷）

目的 探讨难治性高血压（RH）的相关因素。方法 回顾性分析2013年9月至2014年9月北京安贞医院高血压科住院的304例原发性高血压患者的临床资料，其中RH 208例、NRH 96例。所有患者均测量身高、体质量，计算体质量指数（BMI），检测生化指标包括血肌酐、尿素氮、血糖、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、肾素活性、醛固酮等，进行心脏超声检测。比较RH与NRH组间各生化指标、肾素活性、醛固酮、肾小球滤过率（eGFR）、左房和室间隔厚度差异。结果 ①RH患者与NRH患者相比，血糖、肾素活性、醛固酮/肾素（ARR）、病程、BMI、eGFR、尿酸、左房和室间隔厚度差异均有统计学意义（P＜0.05）。②采用 Logistic多元回归分析，通过后退法显示，肾素活性（OR=1.251，P=0.001）、血糖（OR=1.223，P=0.061）、BMI（OR=1.106，P=0.008）、病程（OR=1.045，P=0.001）与难治性高血压独立相关。③在 RH 患者中，不同年龄组别间病程、BMI、血糖、吸烟、肾素活性、eGFR、室间隔厚度差异有统计学意义（P＜0.05）。④直线相关分析显示，LgPRA 与年龄呈负相关（r=-0.303，P=0.000）；LgPRA 与 eGFR 呈负相关（r=-0.164，P=0.018）；LgPRA 与肌酐无明显相关。结论 RH患者存在多重相关危险因素。青年RH患者靶器官损害与高肾素水平有关。

难治性高血压； 年龄； 肾素活性； 靶器官损害

难治性高血压（refractory hypertension，RH）的患病率不明确，美国营养和健康检查调查和大规模的临床研究显示，20%～30%的高血压患者需要服3种或以上降压药物，以使血压达标[1-4]。RH是临床中最常见的问题也是最棘手的问题，它使靶器官损伤和心血管事件的风险大大增加。国内外对RH的诊治多与继发性高血压或合并的其他因素相关。RH之所以控制困难，是因为它是一种多因素疾病，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）在高血压的发生、发展中起着重要的作用。本研究纳入208例RH患者和96例NRH患者，比较其生化各项指标，血浆肾素活性，血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平及靶器官损害情况，探讨RH的相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究对象为2013年9月至2014年9月北京安贞医院高血压科住院患者304例，其中RH患者208例（男性135例，女性73例）、NRH患者96例（男性46例，女性50例）。入选标准：根据2013年JNC8的RH诊断标准，患者应用了改善生活方式和使用3种作用机制不同的降压药 ，其中一种应是利尿剂而且3种药物已达到最佳剂量，血压仍在目标值以上或血压达标，但已服用4种或更多降压药。排除标准：①继发性高血压；②假性高血压；③3个月内曾患急性心肌梗死、心力衰竭、严重心律失常或脑血管意外；④肝肾功能严重障碍；⑤心力衰竭；⑥精神病或意识障碍不能配合者；⑦全身应用糖皮质激素的患者。

1.2 方法 所有患者完成标准的体格检查后，常规检测生化，晨起卧位肾素活性、醛固酮，超声心动图等指标。所有高血压患者研究前至少进行4周系统的抗高血压药物治疗。

1.2.1 生化评价 患者于6∶00 AM空腹平卧位抽取肘静脉血，置于预冷并含有100 g/L乙二胺四乙酸二钠和抑肽酶清抗凝试管中，即刻分离血浆并分装2份在-70℃以下保存。血浆卧位醛固酮和肾素活性在本院核医学检验中心检测，采用放射免疫分析法，所用仪器为自动放免分析仪，试剂为血浆醛固酮放免分析盒和血管紧张素Ⅱ放免分析盒，操作步骤按说明书进行。

1.2.2 超声心动图 使用美国GE公司的VV7的彩色多普勒诊断仪，配有S4超宽频带探头，频率为1.7～3.5 MHz。于胸骨旁二维图像指导下获得左心室短轴的M型图像，采用美国超声心动图协会推荐的测量方法，连续测3个心动周期的舒张期室间隔膜厚度、左心室后壁厚度和左心室舒张末期内径。所有测量均由同一人操作，以避免系统误差。

1.3 诊断标准 参照2013年JNC8提出的RH标准。

1.4 统计学方法 所有数据处理与分析用SPSS 13.0软件进行。符合正态分布的计量资料以±s表示，计量资料间两组均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析，RH相关因素分析采用二分类变量Logistic回归模型进行多因素分析。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床资料 所有患者均完成了检验和检查，其临床资料见表1。RH患者与NRH患者相比，病程较长，血糖、肾素活性（plasma renin activity，PRA）相对升高，而体质量指数（body mass index，BMI）、肌酐、尿酸、左房和室间隔厚度显著性升高。所有患者均服用Ca2+拮抗剂、利尿剂和β受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂。

2.2 RH相关危险因素分析 采用Logistic多元回归分析，考察年龄、病程、吸烟、BMI、血糖、肾素活性、血管紧张素、醛固酮、ARR与RH发生之间的关系，通过后退法显示，肾素活性（OR=1.251，P=0.001）、血糖 （OR=1.223，P=0.061）、BMI（OR=1.106，P=0.008）、病程（OR=1.045，P=0.001）与 RH独立相关。卡方检验：χ2=37.346，P=0.000，故 Logistic回归方程有统计意义。见表2。

表1 RH与NRH组临床资料比较（±s）

表1 RH与NRH组临床资料比较（±s）

注：BMI：体质量指数；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Cr：肌酐；eGFR：估算肾小球滤过率。与NRH组比较，aP＜0.01，bP＜0.05

LDL-C（mmol/L）NRH 组 96 53.18±15.85 9.45±10.00 5.42±12.32 26.38±3.51 25.31±16.16 22.81±11.68 1.74±0.92 4.59±0.81 2.87±0.71 RH 组 208 53.77±12.89 13.74±11.85a 6.48±10.80 27.88±3.92a 32.55±26.47 24.73±14.86 2.11±1.50 4.77±1.14 2.93±0.86组别 例数 年龄（岁）病程（年）吸烟（年）BMI（kg/m2）AST（U/L）ALT（U/L）甘油三酯（mmol/L）总胆固醇（mmol/L）室间隔厚度（mm）NRH 组 5.59±1.12 8.71±3.41 1.25±1.98 67.00±54.02 0.11±0.03 88.27±18.16 101.65±28.79 370.05±96.12 34.31±4.58 10.32±1.91 RH 组 5.99±1.45b 9.49±4.01 2.10±2.90a 70.02±60.84 0.13±0.19 109.52±60.67b86.10±26.54a395.57±107.54b 36.98±5.15a 11.30±1.67a组别 血糖（mmol/L）餐后血糖（mmol/L）肾素活性（ng/ml）血管紧张素Ⅱ（pg/ml）醛固酮（ng/ml）Cr（μmol/L）eGFR（μmol/L）尿酸（μmol/L）左房厚度（mm）

表2 RH相关危险因素Logistic多元回归分析（n=304）

2.3 RH患者的eGFR相关因素分析 采用Logistic多元回归分析，考察年龄、性别、病程、吸烟、BMI、血糖、肾素活性与RH发生之间的关系，通过后退法显示，肾素活性（OR=1.105，P=0.073）、病程（OR=1.025，P=0.107）、年龄（OR=1.030，P=0.047）、血糖（OR=1.247，P=0.043）、性别（OR=0.351，P=0.006）、吸烟（OR=0.978，P=0.133）与 RH 独立相关。卡方检验：χ2=22.867，P=0.001，故 Logistic 回归方程有统计意义。见表3。

2.4 RH组按不同年龄分组患者临床指标比较按年龄≤40岁、41～65岁、≥66岁分为3组，其中与中老年组相比，青年组病程短，但肌酐、左房和室间隔厚度明显增加（因为eGFR与年龄有关，在此肾功能用肌酐表示）。

2.5 肾素活性与年龄的关系 肾素呈非正态分布，经对数转换后，直线相关分析显示，LgPRA与年龄呈负相关（r=-0.303，P=0.000），见图 1。

2.6 肾素活性与eGFR的关系 肾素呈非正态分布，经对数转换后，直线相关分析显示，LgPRA与eGFR 呈负相关（r=-0.164，P=0.018），见图 2。

表3RH患者eGFR相关因素分析

图1 RH肾素活性与年龄的直线相关分析（n=208）

2.7 肾素活性与室间隔厚度的关系 肾素呈非正态分布，经对数转换后，直线相关分析显示，LgPRA与室间隔厚度无明显相关关系（r=-0.080，P=0.253），见图 3。

3 讨论

RH患者占所有高血压患者的比例报道相差很大。Youmbissi在565例高血压患者中诊断RH比例占11.7%。Persell等[5]分析2003-2008年全国健康和营养检查调查的数据，发现美国8．9%的成人高血压患者符合难治性高血压标准。由于血压难以控制，明显增加了中风、心肌梗死、充血性心力衰竭和肾衰竭的风险，应给予高度重视。RH的临床特点：①高血压病史长，多有家族倾向；②BMI高；③血压水平高；④男性多见；⑤空腹血糖受损或餐后血糖异常；⑥靶器官损伤严重；⑦RAAS系统水平各异[6,7]。Gaddam等[8]在RH患者特点的研究中发现，与血压正常或血压达到目标水平的高血压患者相比，RH患者平均年龄大，醛固酮、ARR、心钠素、脑利钠素等水平升高。本研究纳入的208例RH患者均为正规、合理服用包括利尿剂在内至少3种降压药仍不能达标者。通过Logistic分析，肾素活性、血糖、BMI、病程与RH的发生独立相关，BMI和血糖增高可引起胰岛素抵抗。随着BMI的增加，全身RAAS表达升高，血浆肾素水平激活，血压升高。在RH患者的治疗和心血管疾病预防中，更应该考虑患者合并存在的其他多种心血管危险因素。本研究发现，在靶器官损害方面，年轻组明显高于其他两组，与中年组有明显差异，这可能与交感神经系统和RAAS系统过多激活密切相关。

表4 RH组按不同年龄分组患者临床指标比较（±s）

表4 RH组按不同年龄分组患者临床指标比较（±s）

注：与≤40 岁组相比，aP＜0.01，bP＜0.05；与 41-65 岁组相比，cP＜0.01

组别例数病程（年）BMI（kg/m2）血糖（mmol/L）餐后血糖（mmol/L）吸烟（年）≤40 岁组 38 6.01±5.49 30.16±4.74 5.41±1.01 8.20±3.36 6.84±7.20 41-65 岁组 122 12.28±10.39a 27.62±3.56a 6.09±1.39b 9.64±4.04 8.25±11.99≥66 岁组 48 23.65±12.77ac 26.73±3.37a 6.24±1.76b 10.15±4.25b 1.69±8.41bc组别 肾素活性（ng/ml） 醛固酮（ng/ml） 肌酐（μmol/L） 尿酸（μmol/L） 左房厚度（mm） 室间隔厚度（mm）≤40 岁组 3.89±3.78 0.13±0.04 118.84±83.04 422.92±124.78 38.40±5.36 12.01±1.77 41-65 岁组 1.97±2.73a 0.13±0.24 88.92±36.49b 387.87±105.14 36.59±5.03 11.12±1.70a≥66 岁组 1.36±1.81a 0.11±0.04 91.06±40.84 393.48±97.20 36.83±5.15 11.21±1.37b

图2 RH肾素活性与eGFR的直线相关分析（n=208）

图3 RH肾素活性与室间隔的直线相关分析（n=208）

临床中将肾素与高血压的关系分为低肾素型原发性高血压和正常、高肾素型原发性高血压。有报道显示，有25%～33%的患者是低肾素型原发性高血压。低肾素型原发性高血压患者发病倾向于年龄较大者，这部分反映了随着年龄增大，肾素分泌下降[8]。本研究中行肾素活性与年龄相关分析显示，r=-0.303，P=0.000，与上述报道一致。有人解释高血压患者肾素降低是因为升高的血压对RAAS的抑制作用，也有人认为是循环中过多的盐皮质激素导致的容量扩张对肾素的抑制作用。因此，针对老年低肾素型高血压的特点，给予利尿剂效果应该更为明显[9,10]。

本研究中还初步探讨了肾素与eGFR的情况。肾素与eGRF的相关分析显示，r=-0.164，P=0.018。在不同年龄段的RH患者中，青年组与中、老年组相比，其病程短，BMI高，RAAS系统水平低，靶器官损伤相对严重。研究显示，肾素活性和血管紧张素原、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平的显著增高与人类肥胖有关系。Hall等报道，在同等条件下，一部分实验犬高脂饮食5周后，肾素活性较对照组增高2倍。不仅如此，限制脂肪摄入可以减少RAAS各部分的血浆水平，这表明，肥胖的程度可能直接影响血压调节系统[11]。在肥胖者中，肾功能受损似乎直接与体重有关，因为限制脂肪摄入可以改善肾组织结构[12,13]。究其机制目前研究较多认为，肾损伤可能与上调脂质合成酶后减少脂肪分解造成的脂毒性有关。

综上我们认为，本研究中青年患者肾功能受损反而明显可能与青年人竞争压力大、不健康生活方式、肥胖、交感神经持久兴奋、RAAS系统被明显激活，导致心脏兴奋、周围小动脉痉挛相关[14-16]。另外所有RH患者均服用抗高血压药物，这些药物和剂量对血浆肾素水平的影响是不同的，β受体阻断剂倾向于降低血浆肾素水平，而利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂则倾向于增高肾素水平[17]。

RH患者仍然是一个需要研究的特殊亚群，多伴有多种心血管危险因素。确认和治疗RH患者需要更多的专业知识，目前RH的流行病学和预后还不太清楚，但可以估计和推断。相关横断面研究显示了RH患者的特点，是潜在的基因机制，但还没有得到广泛研究。

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NT-proBNP十年有效助力心衰诊疗（三）

高血压心衰高风险人群亟需早期识别和干预策略

根据2011年美国《心脏杂志》发表的美国老年心血管疾病研究数据显示，随着血压水平升高，心力衰竭发生的风险显著增加。因此，高血压患者是心衰的主要高危人群。

国外研究对高血压患者进行NT-proBNP检测后发现，很多患者有心脏功能问题，但仅有很少患者到医院寻求诊治，大部分患者都未得到及时的诊断和治疗。研究同时发现，NT-proBNP检测值较高的患者心衰发病率较检测值正常者成倍增加。对于高血压患者而言，使用药物降压治疗方案可有效预防心衰发生、延缓心衰症状出现，但如果只根据临床表现诊断心衰，也将延迟心衰的诊断。因此，需要加强高血压患者心力衰竭的筛查与诊断，特别是那些接受降压药物治疗的患者。

高血压患者作为心衰高风险人群应该给予早期识别和干预。生物标志物NT-proBNP可能是在高血压患者中筛查心衰的可行方法。NT-proBNP检测能够帮助临床医生在疾病早期、甚至没有任何明显的临床表现时，实现心衰患者及时诊断，有效提升预测能力，通过对患者的有效管理，提高生存质量。

The analysis of relevant factors of refractory hypertension

QÜ Feng-xue＊，ZHANG Jian-mei，ZHANG Yun-ting，et al.＊Department of Hypertension，Anzhen Hospital，Capital Medical University，Beijing 100029，China

Objective To analyze the relevant factor of refractory hypertension（RH）.Methods Three hundreds and four essential hypertensive inpatients were recruited from the division of hypertension of Anzhen Hospital from September 2013 to September 2014，among which 208 were RH，96 were non-RH.The body height，mass and body mass index were measured.Fasting plasma glucose and plasmas glucose 2 h after oral glucose load，total cholesterol（TG），triglyceride（TG），high density lipoprotein cholesterol（HDL），low density lipoprotein cholesterol（LDL），serum creatinine（CR），urea nitrogen（BUN），uric acid（UA），plasma renin activity（PRA），aldosterone（ALD）were determined.Interventricular septum thickness at end-diastole（IVST） was measured by ultrasonograpy.Compared the differences of ALD，CR，PRA，LA（left atrial）and IVST between groups.Results⑴Compared with control subjects，GLU，PRA，ARR，duration，BMI，CR，UA，left atrial，IVST in RH were significantly differences（P＜0.05 or P＜0.01）.⑵Logistic multiple regression analysis showed that PRA（OR=1.251，P=0.001），GLU（OR=1.223，P=0.061），BMI（OR=1.106，P=0.008），course of disease（OR=1.045，P=0.001）were independently associated with the occurrence of refractory hypertension. ⑶In RH，BMI，GLU，smoking，PRA，CR，IVST were significant difference（P＜0.05）in different age groups.⑷Linear regression analyses showed:lgPRA has negative linear correlation with age（P=0.000），lgPRA has negative linear correlation with eGFR（P=0.018）.Conclusion Combinated with various related factors in RH，developing specific treatment may has significance.

Refractory hypertension； Age； Plasma renin activity； Target organ damage

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．09．013

R544.1

A

1672-5301（2015）09-0818-05

2015-07-17）