高敏C-反应蛋白、基质金属蛋白酶-9、左室射血分数与急性冠脉综合征心脏事件相关性研究

牛保松

高敏C-反应蛋白、基质金属蛋白酶-9、左室射血分数与急性冠脉综合征心脏事件相关性研究

牛保松

目的 探讨急性冠脉综合征患者高敏C-反应蛋白、血浆基质金属蛋白酶-9、左室射血分数与心脏事件的相关性。方法 选取2013年6月至2014年12月于我院心内科住院治疗的128例急性冠脉综合征患者和同期40例门诊体检者。记录所有研究对象的一般临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史等，分别测定入院24 h内的高敏C-反应蛋白、血浆基质金属蛋白酶-9水平，分别行心脏彩超检查，测定其左室射血分数。随访1年，记录急性冠脉综合征患者出院后心脏事件，回顾性比较心脏事件阳性组和阴性组的高敏C-反应蛋白、血浆基质金属蛋白酶-9水平和左室射血分数。结果 心脏事件阳性组高敏C-反应蛋白、血浆基质金属蛋白酶-9和左室射血分数均数分别为（15.3±5.0）mg/L、（112.5±60.1）ng/ml和39.2%，阴性组分别为（7.0±2.0）mg/L、（95.3±40.3）ng/ml和45.7%，阳性组高敏C-反应蛋白明显高于阴性组，左室射血分数明显低于阴性组，差异均具有统计学意义；阳性组基质金属蛋白酶-9水平有高于阴性组的趋势，但差异无统计学意义。结论 高水平高敏C-反应蛋白和低左室射血分数与急性冠脉综合征患者再发心脏事件有关，基质金属蛋白酶-9水平与再发心脏事件无明显关系。

高敏C-反应蛋白； 基质金属蛋白酶-9； 左室射血分数； 急性冠脉综合征； 心脏事件

由于急性冠脉综合征患者有较高的严重心脏事件发生率，如恶性心律失常、心源性猝死等，因此，早期识别高危冠心病患者，并给予恰当干预，对降低急性冠脉综合征患者的致残率和病死率非常重要。国内外就寻找早期有效的预测手段进行了相关研究，取得了一些成就。联合高敏C-反应蛋白（hs-CRP）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、左室射血分数（LVEF）对急性冠脉综合征患者心脏事件的预测价值国内研究尚少，本研究就此进行了初步探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2013年6月至2014年12月于我院心内科住院治疗的急性冠脉综合征患者128例，其诊断符合中华医学会心血管分会制定的诊断标准，其中男性84例、女性44例；包括不稳定型心绞痛98例，非ST段抬高型心肌梗死10例，ST段抬高型心肌梗死20例。选择同期门诊体检者40例，其中男性25例、女性15例。所有患者均签署知情同意书。

1.2 排除标准 ①各种急慢性感染；②近1个月内创伤、手术史；③恶性肿瘤；④免疫系统疾病；⑤血栓性疾病；⑥活动性结核病。

1.3 研究方法 记录所有研究对象的一般临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史等。所有研究对象入院24 h内于清晨、清醒、仰卧、空腹状态下抽取静脉血，行血常规、血脂、肝功能、肾功能、hs-CRP、MMP-9等检测。Hs-CRP采用免疫散射比浊法，单位为mg/L；MMP-9采用夹心酶联免疫吸附法，单位为ng/ml。所有研究对象行心脏彩色多普勒检查，测定LVEF。心脏彩色多普勒型号：GE vivid7 pro。

1.4 随访 急性冠脉综合征患者出院后，采用电话随访和面对面随访的方式，与患者本人或（和）家属沟通，每2个月1次，随访1年。记录随访期间患者主要心脏事件，包括急性心肌梗死、心源性死亡、再次血运重建（包括冠脉旁路移植术或冠脉支架植入术）、急性左心衰、需要住院的严重心绞痛。随访期间发生心脏事件时间点为随访终点。

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0软件进行统计学处理。计量资料以±s表示，均数比较采用单因素方差分析（ANOVA），两两比较采用SNK法；计数资料以个数及百分比表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般情况 患者一般情况包括性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史及吸烟史，见表1。

2.2 三组hs-CRP、MMP-9、LVEF比较 三组hs-CRP和LVEF两两比较差异均有统计学意义。急性心肌梗死组MMP-9与不稳定型心绞痛组比较未见统计学差异，两组MMP-9与对照组比较差异有统计学意义。见表2。

表2 三组hs-CRP、MMP-9、LVEF比较（±s）

表2 三组hs-CRP、MMP-9、LVEF比较（±s）

注：hs-CRP：高敏C-反应蛋白；MMP-9：基质金属蛋白酶-9；LVEF：左室射血分数。与对照组比较，aP＜0.05；与急性心肌梗死组比较，bP＜0.05

组别 hs-CRP（mg/L） MMP-9（ng/m l） LVEF（%）对照组 2.1±0.9 61.2±32.5 57.9急性心肌梗死组 12.5±4.5a 99.3±54.2a 45.3a不稳定型心绞痛组 7.1±3.3ab 89.6±40.5a 52.5ab

2.3 心脏事件阳性组与阴性组hs-CRP、MMP-9、LVEF比较 对急性冠脉综合征患者随访1年，失访2例；发生心脏事件19例，其中严重心绞痛11例、急性心肌梗死3例、再次血运重建2例、心源性死亡1例、急性左心衰2例。见表3。

表3 心脏事件阳性组与阴性组hs-CRP、MMP-9、LVEF比较（±s）

表3 心脏事件阳性组与阴性组hs-CRP、MMP-9、LVEF比较（±s）

注：hs-CRP：高敏C-反应蛋白；MMP-9：基质金属蛋白酶-9；LVEF：左室射血分数。

LVEF（%）心脏事件阳性组 19 15.3±5.0 112.5±60.1 39.2心脏事件阴性组 109 7.0±2.0 95.3±40.3 45.7 P值 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数 hs-CRP（mg/L）MMP-9（ng/m l）

表1 研究对象基本情况［±s，例数及百分率（%）］

表1 研究对象基本情况［±s，例数及百分率（%）］

组别 例数 男性 女性 年龄（岁） 高血压 糖尿病 吸烟对照组 40 25（62.5） 15（37.5） 56.5±11.1 25（62.5） 19（47.5） 20（50.0）急性心肌梗死组 30 25（83.3） 5（16.7） 55.9±11.0 22（73.3） 15（50.0） 24（80.0）不稳定型心绞痛组 98 59（60.2） 39（39.8） 61.0±9.9 70（71.4） 50（51.0） 50（51.0）

3 讨论

急性冠脉综合征发生的病理基础为易损斑块的存在。近年来研究发现，炎症在易损斑块的发生、演变及破裂中起着重要作用。一些基础实验已经证明，易损斑块特征是有较大的脂质核心，平滑肌细胞数量少，纤维帽薄弱，有大量单核/巨噬细胞及巨噬细胞源性泡沫细胞等炎性细胞浸润[1]。血管炎症在动脉粥样硬化和血栓事件中发挥关键作用[2]。基础研究[3]显示，hs-CRP对斑块有促进作用。Ridker等[4]发现，发生心脏事件的患者hs-CRP明显增高；使用他汀类药物治疗的患者hs-CRP水平明显低于安慰剂组。Sattar等[5]对一组老年冠心病患者进行随访研究，发现发生心脏事件的患者与无心脏事件患者比较，hs-CRP明显增高。Hs-CRP与代谢综合征及冠状动脉疾病进展风险的升高相关[6,7]。Hs-CRP已经成为检测患者系统性炎症、评估患者冠脉事件的一个简单工具，对其二级预防也有一定的预测价值[8,9]。多元回归分析表明，hs-CRP是住院死亡率的预测因子[10]。推荐测定hs-CRP水平以完善患者风险评估[11]。

细胞外基质是粥样斑块纤维帽的重要成分，纤维帽使脂质核心与血流隔离，防止脂质核心中的大量促凝物质与血流接触而形成血栓。MMP-9能降解细胞外基质中的胶原，使纤维帽脆弱，诱发斑块破裂。孙红军等[12]的研究发现，MMP-9阳性者近期或远期心脏事件发生率增高，与MMP-9阴性者相比差异有统计学意义。此外尚有研究显示，急性冠脉综合征患者血清sCD40L和MMP-9水平明显升高，可作为预测粥样斑块稳定性的参考指标[13]；血清CRP及MMP-1、MMP-3、MMP-9水平变化与心肌梗死病变程度和预后显著相关[14]。提示检测血浆MMP-9浓度对预测心脏事件的发生有重要意义。

急性冠脉综合征患者由于冠状动脉单支或多支狭窄及闭塞引起严重心肌缺血、变性、坏死，且合并心肌顿抑和心肌冬眠，从而引起左室收缩功能下降和心力衰竭。国内外研究显示，心脏彩色多普勒检测LVEF与急性冠脉综合征预后密切相关，尤其LVEF低于40%时提示预后不良[15,16]。

本研究显示，与对照组比较，急性冠脉综合征患者hs-CRP、MMP-9浓度明显增高，提示炎症反应与冠心病密切相关。作为炎症因子，hs-CRP、MMP-9参与了粥样斑块的形成与发展。与对照组比较，急性心肌梗死组LVEF明显降低，而不稳定型心绞痛组LVEF无明显下降，提示急性心肌梗死患者心肌坏死导致左心室收缩功能下降。

回顾性分析显示，心脏事件阳性组hs-CRP明显增高、左室射血分数明显降低，与阴性组比较差异有统计学意义，与文献报道一致；而MMP-9阳性组虽高于阴性组，但差异无统计学意义，与文献报道不一致，或许与该研究的样本量少有关。

总之，本研究通过hs-CRP、LVEF与急性冠脉综合征心脏事件的相关性分析显示，hs-CRP增高和LVEF下降与急性冠脉综合征患者再发心脏事件的风险有关，对临床实践有一定的指导意义。可考虑对hs-CRP增高和LVEF下降的患者积极给予调脂药、β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂、冠状动脉支架植入术等处理，以降低再发心脏事件的风险。MMP-9作为易损斑块的危险因素，与再发心脏事件无明确关系，在急性冠脉综合征中的应用价值有待更深入的研究。

［1］Chalela JA．Evaluating the carotid plaque：going beyond stenosis. Cerebrovasc Dis，2009，27：19-24．

［2］Choi H，Cho DH，Shin HH，et al Association of high sensitivity C-reactive protein with coronary heart disease prediction，but not with carotid atherosclerosis，in patients with hypertension.Circ J 2004，68：297-303.

［3］Johnston SC，Zhang H，Messina LM，et al.Chlamydia pneumoniae burden in carotid arteries is associated with upregulation of plaque inter leukin-6 and elevated c-reactive protein in serum. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25：2648-2653.

［4］Ridker PM，Cushman M，Stampfer MJ，et al.Inflammation，aspirin，and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men.N Engl JMed，1997，336：973-979.

［5］Sattar N，Murray H，McConnachie A，et al.C-Reactive protein and prediction of coronary heart disease and global vascular events in the Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk（PROSPER）.Circulation，2007，115：981-989.

［6］Nakanishi N，Shiraishi T，Wada M.C-reactive protein concen tration is more strongly related to metabolic syndrome in women than in men：the Minoh Study.Circ J，2005，69：386-391.

［7］Ridker PM，Glynn RJ，Hennekens CH.C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determin ing risk of first myocardial infarction.Circulation，1998，97 2007-2011.

［8］Morrow DA，Braunwald E.Future of biomarkers in acute coronary syndromes：moving toward a multimarker strategy.Circulation 2003，108：250-252.

［9］Ridker PM，Rifai N，Bose L，et al.Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events.N Engl J Med，2002，347 1557-1565.

［10］ Shiraki T，Saito D.Clinical features of acute myocardial infarction in elderly patients.Acta Med Okayama，2011，65：379-385.

［11］Pearson TA，Mensah GA，Alexander RW，et al.Markers of inflammation and cardiovascular disease：application to clinical and public health practice： a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association.Circulation，2003，107：499-511.

［12］孙红军，李科民，王飞鸣，等.基质金属蛋白酶-9对急性冠状动脉综合征患者近期预后的判断价值.淮海医药，2009，27：377-379.

［13］吴龙川，蔡鑫，邵杉，等.冠心病患者血清sCD40L和 MMP-9水平变化及其相关性研究.西部医学，2009，21：1105-1107.

［14］鲁红霞，姜荣建.心肌梗死患者血清 CRP和金属蛋白酶检测及临床意义.西南国防医药，2009，19：894-896.

［15］王崇慧，谢雪娇，方全，等.左室射血分数对急诊冠状动脉介入治疗急性ST段抬高心肌梗死患者远期预后的影响.中华医学杂志，2011，91：265-268.

［16］马承秦，蒋艳霞，杜文杰，等.急性心肌梗死患者血清脑钠肽、超敏C-反应蛋白和左室射血分数的相关性分析.中国危重病急救医学，2012，24：247-248.

注重临床用药规范 探讨小剂量阿司匹林使用标准

“目前我国心血管病负担日益加重，成为重要公共卫生问题。加强心血管病防治刻不容缓。阿司匹林是循证医学证据充分、适应证广泛和最佳成本效益比的抗栓药物。各国权威指南均将阿司匹林列为抗栓治疗的基础用药，是心脑血管疾病防治的基础用药。然而调查却显示，由于对阿司匹林临床地位认识不足以及顾虑其不良反应等原因，仍有部分能从阿司匹林治疗中获益的心脑血管病患者未能服用或长期服用阿司匹林，这种现象在基层尤为普遍。所以，针对小剂量阿司匹林的临床应用，应注重循证医学与个体化用药结合的原则，提出应该探讨阿司匹林的中国剂量，解决中国患者的问题，使药物治疗获益最大化。”中国老年学学会副会长、中国康复医学会心血管专业委员会主任委员、北京大学人民医院胡大一教授在2015年10月31日召开的《阿司匹林抗栓治疗手册》媒体见面会上阐述了上述观点。

据悉，根据2014年《中国心血管病报告》，我国心血管病发病的危险因素持续增长，心血管病发病率和死亡率居高不下。估计全国有2.9亿心血管病患者，心血管病占居民死亡构成在农村为44.8%，在城市为41.9%，每5例中就有2位死于心血管疾病，居各种死因的首位。

胡大一教授会中介绍到，“为了改善这种局面，2015年伊始，由中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中国康复医学会心血管病专业委员会、中国医师协会循证医学专业委员会、中国心脏联盟共同组织专家制订《阿司匹林抗栓治疗手册》（以下简称‘手册’），全国30余位心血管、脑血管和流行病学专家参与了这项工作。在为期8个月的时间内，专家组举行了多次讨论会，现已完成了《手册》的编纂工作。相信《手册》的正式发布，将对指导基层的抗栓治疗，改善基层用药现状，促进合理用药起到积极的推动作用。”

本《手册》执笔人，北京人民医院的孙艺红教授介绍了《手册》的起草、审稿、定稿工作。《手册》以问答的形式，针对基层较为关心的一级预防、二级预防、不良反应及防治、常见临床问题及处理、特殊人群使用的注意事项等，分为72个小问题予以解答，力求证据确凿，简洁易懂。孙艺红教授强调，阿司匹林作为历史最悠久的抗栓药，在未来仍然具有重要的地位与应用价值，应推动基层的规范应用。《手册》将在2015年中华全科医师杂志第12期全文刊出。

对于基层比较关心的常见问题，《手册》专家组一致认为：根据临床研究证据，预防冠状动脉粥样硬化性心脏病的最低有效剂量75 mg/d，预防缺血性卒中的最低有效剂量50 mg/d。阿司匹林何时服用最好，目前没有定论，最重要的是长期坚持服用阿司匹林，因为阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集作用是持续性的，不必过分强调某一时辰服药。阿司匹林餐后还是空腹服用一直存在争议，目前临床常用的阿司匹林为肠溶或肠溶缓释剂型，外有一层耐酸的包衣，保护它通过胃内酸性环境不被溶解，到达小肠碱性环境缓慢释放吸收，以减少胃肠道不良反应。如在饭中或饭后服，阿司匹林会与食物中碱性物质混合延长胃内停留时间，释放阿司匹林会产生胃肠道副作用。空腹服用可缩短胃内停留时间，顺利到达吸收部位小肠。因此，建议阿司匹林肠溶或肠溶缓释片最好空腹服用。目前使用的阿司匹林剂型主要有平片、肠溶以及肠溶缓释剂型。各种剂型均有不同的特点，长期使用要注意根据剂型特点个体化给药，其中肠溶缓释剂型的优势在于肠道内缓慢释放与吸收，提高生物利用度，减少肠胃刺激，血药浓度更趋平稳。

（待续）

Study about correlation of hs-CRP，MMP-9，LVEF w ith cardiac events in acute coronary syndrome

NIU Bao-song.Cardiovascular Internal Medicine Department of No.2 People′s Hospital，Jiaozuo 454000，China

ObjectiveTo evaluate the correlation of hs-CRP，MMP-9，LVEF with cardiac events in acute coronary syndrome.Methods128 patients hospitalized with acute coronary syndrome were recruited from 2013.6 to 2014.12 and common clinic data were recorded，including gender，age，histories of smoking，diabetes，hypertension and so as，the serum levels of hs-CRP and MMP-9 weremeasured in 128 patients and 40 clinic participants，cardiac ultrasound was performed on all patients and clinic participants，recorded their LVEF，the cardiac events in 128 patients were recorded during a one-year follow-up period，retrospective analysis about hs-CRP，MMP-9，LVEF were performed between positive cardiac-event group and negative group.Resultshs-CRP，MMP-9 and LVEF of positive cardiac-event group were respectively（15.3±5.0）mg/L，（112.5±60.1）ng/ml and 39.2%，and their data of negative group were respectively（7.0±2.0）mg/L，（95.3±40.3）ng/ml and 45.7%，the level of hs-CRP was higher than negative group statistically，LVEF was lower than negative group statistically，the level of MMP-9 between two groups was not significant statistically.ConclusionHs-CRP and LVEF may correlate with cardiac events in patientswith acute coronary syndrome.

Hs-CRP； MMP-9； LVEF； Acute coronary syndrome； Cardiac events

454000 河南省焦作市，焦作市第二人民医院心血管内科

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．12．018

R543.3

A

1672-5301（2015）12-1127-04

2015-06-14）