同型半胱氨酸与H型高血压患者血小板活化的相关性及依那普利叶酸片的干预研究

涂燕平 姚晓璐 曾黎峰 雷梦觉 王晓华 龚爱斌 魏伟荣 王凌玲 艾文伟 邬甦

临床研究

同型半胱氨酸与H型高血压患者血小板活化的相关性及依那普利叶酸片的干预研究

涂燕平 姚晓璐 曾黎峰 雷梦觉 王晓华 龚爱斌 魏伟荣 王凌玲 艾文伟 邬甦

目的 研究H型高血压患者血同型半胱氨酸水平与其体内血小板活化因子（CD41、CD62P）的关系，以及依那普利叶酸片对H型高血压患者血同型半胱氨酸和血小板活化因子（CD41、CD62P）的影响。方法 选取轻中度H型高血压患者200例，将其随机分为试验组和对照组各100例。试验组给予口服依那普利叶酸片，对照组给予口服依那普利，疗程均为3个月。治疗前后分别测量患者血压、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、血小板活化因子（CD41、CD62P）。结果 治疗3个月后，与对照组相比，试验组平均动脉压［（80.2±6.6）mm Hg 比（81.6±8.1）mm Hg]、超敏 C 反应蛋白［（3.1±1.3）mg/L 比（3.7±1.5）mg/L]、血同型半胱氨酸［（14.1±3.1）μmol/L 比（20.2±4.4）μmol/L]及血小板活化因子 CD41［（47.5±4.1）%比（54.5±3.9）]、CD62P［（18.5±3.1）%比（23.6±3.8）%]均下降，差异有统计学意义（P＜0.05或 P＜0.01）。相关分析显示，血同型半胱氨酸水平与H型高血压患者体内血小板活化因子呈正相关（CD41 r=0.61，P＜005；CD62P r=0.55，P＜005）。结论高同型半胱氨酸可增加H型高血压患者体内血小板活化。依那普利叶酸片在降血压和降血浆同型半胱氨酸浓度的同时还可降低H型高血压患者炎症与血小板活化。与单纯依那普利治疗相比，依那普利叶酸片可更有效减少H型高血压患者心血管发病风险。

同型半胱氨酸； H型高血压； 血小板活化； 依那普利叶酸片

血小板活化在动脉硬化性心脑血管事件发生发展中具有重要的作用。同型半胱氨酸可影响脂质代谢、加重自由基及血管内皮损伤等[1-3]，增加高血压患者卒中发生率[4]。但其是否会增加H型高血压患者血小板活化尚不清楚。依那普利叶酸片（依叶）是中国高血压指南唯一推荐的作为H型高血压的干预治疗药物。本研究旨在探讨同型半胱氨酸对H型高血压患者血小板活化的影响，以及依那普利叶酸片在降血压降同型半胱氨酸的同时，是否会降低H型高血压患者体内血小板活化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据2010年中国高血压防治指南修订版标准（H型高血压同型半胱氨酸水平在10 μmol/L以上），按住院号取我院初诊的轻中度H型高血压患者200例，其中男性126例、女性74例，年龄 37～81（63.6±7.2）岁。所有受检者近期（至少一个月）内无急性损伤、感染及风湿等炎症性疾病。本研究取得每位受试者的知情同意。

1.2 治疗方法及观察指标 试验组患者口服依叶10.8 mg（含10 mg依那普利/0.8 mg叶酸），每日1次，由深圳奥萨制药有限公司提供（国药准字号H20103783）；对照组口服马来酸依那普利10 mg，每日1次，由上海现代制药有限公司提供（国药准字号H32026567）。每组均服药3个月，每周监测血压 2次，记录收缩压（SBP）和舒张压（DBP），并计算平均动脉压（MAP）：MAP=（SBP+2×DBP）/3。所有病例治疗前及治疗3个月后复查血脂、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸和血小板活化因子（CD41、CD62P）。

1.3 检测方法 超敏C反应蛋白的测定采用免疫散射测浊法。血同型半胱氨酸测定采用高效液相色谱法，试剂盒由Mindrya深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司提供，具体检测步骤参照说明书。血小板活化因子（CD41、CD62P）检测采用美国贝克曼库尔特公司生产的Coulter Epics XL型流式细胞仪。

1.4 统计学方法 采用SPSS10.0统计软件进行处理。计量资料以±s表示，同型半胱氨酸与血脂、超敏C反应蛋白、血小板活化因子（CD41、CD62P）的相关性采用Spearman相关分析，两组治疗前后血压、血脂、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、血小板活化因子（CD41、CD62P）的比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前一般资料和各项指标比较 两组患者年龄、性别，治疗前平均血压、血脂、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、血小板活化因子比较，均未见统计学差异（P＞0.05），见表 1。

表1 两组患者治疗前各项指标比较（±s）

表1 两组患者治疗前各项指标比较（±s）

CD62P（%）依那普利组 100 61/39 63.3±8.4 5.74±0.61 1.76±0.71 92.9±7.3 4.7±1.2 20.6±3.6 55.6±4.5 24.5±3.5依叶组 100 65/35 64.2±7.8 5.68±0.48 1.72±0.58 93.4±8.2 4.8±1.1 21.7±3.8 56.1±3.3 24.3±3.2 t/χ2值 0.34 0.92 0.84 0.75 1.18 0.89 1.07 0.68 0.78 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05组别 例数 男/女 年龄（岁）总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）平均动脉压（mm Hg）超敏C反应蛋白（mg/L）同型半胱氨酸（μmol/L）CD41（%）

2.2 两组治疗后血压、血脂、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、血小板活化因子比较 治疗3个月后，与单纯依那普利治疗组相比，依叶治疗组血压、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、血小板活化因子（CD41、CD62P）均下降，差异有统计学意义（P＜0.05或 P＜0.01），见表 2。

表2 两组患者治疗后各项指标的比较（±s）

表2 两组患者治疗后各项指标的比较（±s）

CD62P（%）依那普利组 100 5.70±0.54 1.70±0.39 81.6±8.1 3.7±1.5 20.2±4.4 54.5±3.9 23.6±3.8依叶组 100 5.64±0.60 1.69±0.44 80.2±6.6 3.1±1.3 14.1±3.1 47.5±4.1 18.5±3.1 t值 0.88 1.25 2.17 2.36 6.35 5.14 3.55 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01组别 例数 总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）平均动脉压（mm Hg）超敏C反应蛋白（mg/L）同型半胱氨酸（μmol/L）CD41（%）

2.3 同型半胱氨酸与血小板活化因子相关性分析将两组同型半胱氨酸与血小板活化因子进行Spearman相关性分析，结果显示，血同型半胱氨酸水平与H型高血压患者体内血小板活化因子呈正相关（CD41 r=0.61，P＜0.05；CD62P r=0.55，P＜0.05）。

3 讨论

H型高血压是指合并血同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）升高的高血压病。同型半胱氨酸是一种含硫的非必需氨基酸。引起同型半胱氨酸增高的原因主要有遗传因素和营养不良。前者是指与同型半胱氨酸代谢相关的关键酶基因发生突变致使同型半胱氨酸代谢异常，常见的有亚甲基四氢叶酸还原酶、甲基转移酶等基因突变造成酶活性下降；而营养不良时体内维生素B6、维生素B12、叶酸等维生素或辅酶含量严重缺乏，同样影响同型半胱氨酸代谢[5]。流行病学调查、临床和实验研究表明，高同型半胱氨酸与高血压卒中等密切相关[6]。Lim等[7]对同型半胱氨酸和血压进行了一项历时4年的横断面调查，发现在调整了心血管危险因素后，同型半胱氨酸水平仍然与血压呈独立正相关，同型半胱氨酸水平每升高5 μmol/L，相应的血压男性升高 0.7/0.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），女性升高1.2/0.7 mm Hg。Pezzini等[8]通过Meta分析发现，血浆同型半胱氨酸升高5 μmol/L，脑卒中风险增加59%，同型半胱氨酸降低 3 μmol/L，脑卒中风险降低约24%。2002调查数据显示，我国成人高血压患病率为18.8%，成年高血压患者平均同型半胱氨酸水平为15 μmol/L，约75%的高血压患者伴有血浆同型半胱氨酸水平升高。与西方人群相比，我国人群MTHFR677TT基因型的携带率约为25%，远高于西方国家10%～16%的水平[9]，TT基因型患者的血浆同型半胱氨酸水平高，故H型高血压在我国更普遍。高血压与高同型半胱氨酸有协同作用，是患者卒中最重要的危险因素。虽然H型高血压与脑卒中风险的关系已基本确认，但在冠心病的研究中，高同型半胱氨酸作为独立危险因子的地位尚未得到最终肯定[10]。同型半胱氨酸在心脑血管发病中的确切作用机制还有待更多更深的研究。

血管内皮功能受损、炎症反应、血小板活化在动脉硬化性心脑血管事件发生发展中具有重要的作用[11,12]。CD62P也称P-选择素，是识别活化血小板的标志物，介导血小板和内皮细胞的黏附；CD41又称αⅡb整合素，血小板活化时，此复合物因构象改变而暴露出与纤维蛋白原的受体结合部位，在血小板的第一相聚集和第二相聚集中起着重要作用。流式细胞仪分析血小板表面CD41和CD62P的表达量，可从分子水平反映血小板激活程度，是目前公认的评估血小板活化状态及血栓形成倾向的快捷而且灵敏的方法之一[13]。

同型半胱氨酸是一种具有细胞毒性的含硫氨基酸[14]。研究表明，同型半胱氨酸影响脂质代谢，加重自由基及血管内皮损伤，与高血压心脑血管疾病相关。但目前同型半胱氨酸是否会增加高血压患者血小板活化，依那普利叶酸片在降低H型高血压治疗的同时是否会降低同型半胱氨酸和血小板活化因子尚不太清楚。我们对200例H型高血压患者进行了研究，结果发现，血同型半胱氨酸水平与H型高血压患者体内血小板活化因子（CD41、CD62P）呈正相关。治疗3个月后，与单纯依那普利治疗组相比，依叶治疗组超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、血小板活化因子（CD41、CD62P）均下降，差异有统计学意义。说明高同型半胱氨酸会增加H型高血压患者体内血小板活化，依那普利叶酸片在降血压和降血浆同型半胱氨酸浓度的同时还可降低H型高血压患者血小板活化。与单纯依那普利治疗相比,依那普利叶酸片可更有效地减少H型高血压患者心血管发病风险。依叶治疗组患者在同型半胱氨酸降低的同时血压进一步下降，其机制可能与同型半胱氨酸会激活H型高血压RASS通路有关[15]，同时也表明依那普利叶酸片比单纯依那普利更适于H型高血压治疗。

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Elevated homocysteine is associated with increased platelet activation in H-type hypertensive patients:effects of Enalapril/folic acid administration

TU Yan-ping，YAO Xiao-lu，ZENG Li-feng，et al.Department of Geratology，Jiangxi Provincial People′s Hospital，Nanchang 330006，China

ObjectiveTo study the relationship between serum homocysteine and platelet activator（CD62P，CD41），and the influence of Enalapril/folic acid on platelet activator （CD62P，CD41） in H-type hypertensive patients.Methods200 patients with mild to moderate hypertension were enrolled and randomly divided into two groups（the treatment group and the control group），100 for each group respectively.Patients in the treatment group were treated with Enalapril/folic acid for 3 months，while the control group with Enalapril.Blood pressure，high sensitive c-reactive protein，homocyseine，platelet activator（CD62P、CD41）were measured in all patients pre-and post-3 month's therapy.ResultsMean arterial blood pressure（80.2±6.6）mm Hg vs（81.6±8.1）mm Hg，high sensitive c-reactive protein（3.1±1.3）mg/L vs （3.7±1.5）mg/L，homocysteine（14.1±3.1）μmol/L vs（20.2±4.4）μmol/L，platelet activator CD41（47.5±4.1）%vs （54.5±3.9）and CD62P（18.5±3.1）%vs （23.6±3.8）% in the treatment group were all reduced significantly as compared with that in the control group （P＜0.05 or P＜0.01）and homocysteine was positively correlated to serum platelet activator in H-type hypertensive patients（CD41 r=0.61，P＜0.05，CD62P r=0.55，P＜0.05）.ConclusionHomocysteine can increase platelet activation in H-type hypertensive patient，Enalapril/folic acid is not only effective in controling of blood pressure but also effective in reducing of inflammation and platelet activation in H-type hypertensive patient，Enalapril/folic acid ismore effective in lowing cardiovascular risk as compared with Enalapril in H-type hypertensive patient.

Homocysteine； H-type hypertension； Platelet activation； Enalapril/Folic Acid

江西省卫生厅科技计划项目（项目编号：20141017）

330006 江西省南昌市，江西省人民医院干部病房

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．08．014

R544.1

A

1672-5301（2015）08-0727－04

2015-04-09）