心脏再同步化治疗的充分应用

综 述

心脏再同步化治疗的充分应用

心脏再同步化治疗（CRT）是一项非常重要的疗法，用于已得到最优化药物治疗的宽QRS波（＞120 ms）收缩性心力衰竭（HF）患者[1,2]。但该疗法尚未得到充分的应用。

2002年至2012年间，美国有50多万名患者接受了心脏再同步除颤器（CRT-D）治疗，有7.5万多名患者接受了心脏再同步起搏器（CRT-P）治疗。Cleland等[3]随机抽取5000多名患者进行的临床对照试验结果显示，CRT改善了晚期心衰患者的症状、运动能力、功能状态、心室的大小及功能、住院率和死亡率。所以，在最优化药物治疗基础上，CRT治疗被推荐用于左心室射血分数（LVEF）≤35%、宽QRS波群、窦性心率、具有晚期心衰症状的患者。更多关于次晚期、宽QRS波心力衰竭患者的近期研究表明，使用CRT有显著益处。这些研究促成了2012 CRT指南的修订[4]。其中，最重大的改变是添加了为数众多的心功能NYHA（纽约心脏协会心功能分级）Ⅱ级的心衰患者，扩大了CRT的适应证。

尽管有越来越多的证据有力地支持CRT疗法应用于合适的心力衰竭患者，而且心衰人群在迅速增长，但是，在过去8年里，美国CRT植入率并没有太大变化，许多可能从中受益的患者尚未接受这项治疗。所以，本文讨论并提出CRT的使用趋势及其合理应用的方法。

1 欧洲和美国的CRT应用情况

据估测，美国CRT-D植入数从2002年的约13 000例稳步增长到2005年的55 000多例（图1）。随后，尽管越来越多证据证明其有益，且适应证更广，但新近的CRT-D植入率趋于平稳，2012年为53 917例。

图1 美国2002-2012年估测的首次心脏再同步治疗除颤器植入数量

图2 欧洲（17国）2005-2010年每百万人群CRT-植入总数

图2显示的是继美国2005年峰值之后，欧洲（17个国家）每百万居民中CRT-D的估测植入率[5]。与美国平缓的趋势相比，欧洲2005-2010年间的CRT-D植入率（首次植入或更换）明显呈直线上升趋势（上升了270%），并在2011年持续增长。假设其中约20%的CRT-D植入是更换，那么2010年欧洲和美国每百万居民CRT-D首次植入率为0比188。尽管欧洲CRT-D植入率低于美国，但它们之间的差距在逐渐缩小。2010年，一些国家的首次CRT-D植入率（意大利136例，德国124例，捷克共和国106例，荷兰103例）已接近美国。尽管人们认为美国和欧洲人口、社会、政治、管理和经济有很多不同，并因此影响了医疗资源的利用，但CRT-D使用曲线的不同非常引人注目。

一个可能的解释就是，在初始阶段美国医生对于植入CRT-D设备更为积极，而欧洲医生只是简单地跟随。第二个可能的解释是，始于2005年的心衰设备安全召回事件造成了美国的平稳趋势。支持这一论断的事实是，2006年埋藏式心脏复律除颤器（ICD）的首次植入例数从峰值99 867例大幅度降低（图3）。但2005-2010年，欧洲同期的ICD植入例数缓慢增长了176%。

图3 2002-2012年美国ICD（无CRT）新植入量

第三个解释是，相比CRT-D植入，美国医生转而大量使用CRT-P。但是，情况并非如此，因为美国CRT-P设备的植入率依然维持在大约16%。

第四个解释是，现在人们对哪些患者可以受益于CRT有了更好的理解，比如患有左束支传导阻滞（LBBB）的人和（或）宽 QRS波群（＞150 ms）的人，也明确了哪些人根本不能受益。很显然，无BBB的患者不能从CRT得到同等的益处。同样，也不是所有房颤患者都能受益。

2 CRT是否未被充分利用

IMPROVE HF研究是一项前瞻性的真实案例研究，包含约35 000例心衰患者。接近38%无禁忌证的适合患者接受了CRT（有或没有ICD）植入，9%的患者接受ICD（有或没有CRT）[6]。利用这些及其他数据，Fonarow等[7]估测，美国适合CRT治疗的心衰患者为326 151人，或者是580万心衰患者中的5.6%。鉴于新指南的改变，我们对美国现阶段适合CRT治疗的患者分别进行了大胆和保守的估计（图4）。无论是保守分析还是大胆分析，我们都排除了射血分数＞35%或QRS波群＜120 ms的心衰患者[8]。

图4 新指南认为适合CRT治疗的心衰患者的大胆与保守估计

根据图1的植入数据和假设8%、9%、10%的年死亡率，美国2002至2012年植入CRT-D并且2013年仍存活的患者为315 000～348 000例，有100 000～430 000例患者可能适合CRT治疗。

3 接受ICD治疗患者中CRT未充分使用情况

在美国，大多数（约84%）接受CRT治疗的患者同时也进行了ICD治疗。接受CRT-P治疗而非CRT-D治疗的患者主要原因是：年龄太大、有ICD禁忌证（比如精神疾病），或者患者（医生）选择不植入ICD。

根据图1和图3数据，在那些适合的患者中，80.7%接受CRT-D治疗，19.3%只接受ICD治疗（图5）。IMPROVE HF研究注册显示，尽管符合CRT适应证标准，但很大比例的患者仅接受了ICD治疗，只有一半多一点的患者安装了正确的设备（CRT-D）。接受ICD治疗而没有接受CRT的患者百分比可能更高，因为许多NYHAⅡ级心功能的心衰患者在修订的指南里是适合CRT治疗的。

不仅首次植入ICD的患者是常常接受错误设备的群体，需要置换脉冲发生器的患者也常常没有被正确地升级为CRT-D。ALTITUDE研究团队使用远程监控分析了19 591例更换ICD的患者数据[9]，发现近25%的患者存在≥40%的右室起搏，因此，存在使左心室功能进行性减退和临床恶化的很大风险[10]。在大约5000例适合CRT的患者中，只有38.1%升级到CRT-D。

图5 美国2002-2012年行ICD治疗时植入CRT-D的比例

一个在线调查试图确定为什么在符合CRT植入标准时，还只植入ICD的原因。表1显示的是调查结果。

3.1 CRT益处未得到充分认识 CRT的益处尚未得到充分认识。因为心衰是一种进展性疾病，CRT治疗后心衰不再进展就表明其有益处。事实上，CRT对病情恶化的患者也有益处。40名连续治疗的CRT患者中，在程控关闭CRT后，88%出现血流动力学紊乱、QRS波增宽、机械收缩不同步性增加，这表明CRT疗法对那些恶化的患者也有重要的血流动力学益处。

医生们可能会认为，大规模随机临床试验的结果并不适用于临床实践。越来越多的证据证明，相比临床试验，CRT在真实案例中可以提供相似的或更好的效果。我们分析了429例患者的数据，这些患者都具有CRT-D标准适应证，且都接受了CRTD治疗，存活率与COMPANION研究结果相似[11]，而且根据趋势匹配法，未因心血管疾病而住院的存活率超过了COMPANION研究。国家医疗保险ICD注册数据（约15 000例患者）表明，1年和3年的存活率分别为88%和68%。ALTITUDE存活研究（约78 000例患者）显示，1年和3年的存活率分别为88%和71%[12]。这些存活率和CRT-D的COMPANION研究（1`年和3年分别为88%和65%）相似。

CRT疗法和心衰药物疗法有很大不同，这可能导致真实案例比研究试验的临床疗效好。遵嘱服药治疗的心衰患者少于80%。对于接受CRT治疗的患者，无论是否遵医嘱都不会影响效果（尽管随访可以优化程控方案）[13]。而且，近年来医生在病例选择、电极植入技术、缩短手术时间等方面都取得了进展[14-17]。来自ALTITUDE注册的证据表明，随着CRT的持续改进，2003-2006年，CRT-D接受者的中位生存期增长了14个月，2003-2010年死亡率每年都降低[18]。

最后，该疗法在早期心衰中的益处可能被低估。虽然CRT在轻度心衰患者中的长期效果尚不确定（许多试验只持续约2年），但早期心衰患者在试验中左心室功能和大小的改善是肯定的。在真实案例临床实践中，左心室大小和功能的改善对心功能为NYHAⅠ级、Ⅱ级的心衰患者来说效果比Ⅲ级、Ⅳ级患者更好，这表明越早进行CRT治疗，长期效果越好。对来自5个里程碑式的CRT试验中的建模生存数据进行预期寿命计算表明，所有试验得到的预期寿命随着时间非线性增长，5年是1年的65倍[19]。然而，高死亡率（病情较重）的患者在短期内（比如2年）可以获得更大的预期寿命，这一现象在15年时会出现逆转，低死亡率（病情较轻）的患者会获得更大的预期寿命。之所以会有这个最初令人惊讶的发现，是由于相对于高风险组，低风险组每年的存活人数更多，所以随着时间推移，低风险组会得到更多益处。

3.2 风险 第三个不考虑CRT疗法最常见的原因是患者病情太重。这表明医生对风险的关注高于对益处的关注。但11个ICD疗法和7个CRT疗法试验的回顾性分析发现，接受ICD治疗的患者（0.2%）和CRT-D治疗的患者（0.3%）住院死亡率相似。医疗保险部门分析与调查的一个将近31 000

表1 有关“在您看来，导致一些有CRT适应证的患者接受ICD设备而非CRT设备的两个最主要原因是什么？”问题的回应率

例患者的研究显示，CRT-D和ICD植入引起的并发症发生率没有显著不同。不同的是，前瞻性的Ontario（安大略）ICD数据库显示，首次植入CRT-D患者并发症发生率为4.1%，比单心室和双心室CD治疗的患者风险更大。在显示植入CRT-D患者相比其他患者有更高不良反应发生率的研究中发现，大部分是由于导线的移位与更换的原因。因此，在评估CRT-D和ICD的风险时，医生应该权衡相对于CRT潜在益处之外的导线移位（可能需要更换）及膈神经刺激的额外风险，并且要考虑可能需要升级所带来的风险。

3.3 医生缺乏放置电极导线的技能 不接受体内放置CRT设备的一个原因是困难的冠状静脉解剖。但左心室电极导线植入失败率≤10%，在有大量经验的中心失败率更低。“一些医生不愿植入CRT设备”，这是研究中提到的第5个最常见的原因。不愿植入CRT设备也许是因为左心室电极导线放置训练不足或技术不熟练。

3.4 保险支付与费用 CRT-D费用昂贵，但CRT疗法可以通过降低反复住院而减少费用。心衰的住院治疗是主要费用，每次住院需要花费1万多美元。一些文章已经阐述了CRT疗法相对于其他最佳药物疗法和ICD疗法的成本收益和成本效益。在COMPANION研究中，CRT-D使住院费用降低了29%，CRT-P使住院费用降低了37%，成本效益可以接受。在MADIT-CRT试验中，植入CRT-D的患者4年的卫生服务费用（62 600美元）仅比ICD患者（57 050美元）高出5550美元。在左束支传导阻滞患者长期评估中，每质量调整生命年的增长成本效益率为7320美元[20]。

3.5 对指南指征以外植入的担忧 近期一些发展已经引起了医生对患者使用植入装置的担忧。有些专家“对临界病例明智地选择了植入已被试验所证实和未来很可能改变指南的设备”。但在一个中心的227个案例中，只有34例（所有植入者的1.3%）在仔细审查之后最终被认为是没有指征的[21]。

3.6 不可预期的问题 对于接受设备植入的心衰患者来说，首次就应该植入正确的设备。尽管ICD设备可以升级为CRT-D设备，但是风险和费用都明显增加了。再次植入过程引起的并发症比首次植入严重得多，感染率高出2.5倍。从ICD升级为CRT-D费用很高（25 000～35 000美元）。因此，如果患者由于传导系统疾病需要心室起搏或需要加用β受体阻滞剂，那么就需要考虑CRT，因为这些因素明显增加了心衰恶化、右心室起搏致死亡率上升的风险。增加左心室电极导线的时间、费用和风险相比升级所需的时间、费用和风险来说不算太高。Cleland等人倾向于大多数接受ICD疗法的患者需要尝试放置左心室电极导线，除非此过程太过复杂、耗时或不是非常必要。

3.7 CRT未被充分应用的潜在原因 由于大多数CRT植入者同时接受了ICD治疗，所以任何影响ICD利用的因素也会影响CRT的利用。从2005年开始，CRT-D使用趋于平缓，是否是对使用CRTD安全顾虑的影响尚很难估量[22]。

4 怎样增加CRT合理应用

4.1 增加教育 对CRT适应证、风险和益处的教育可以帮助解决CRT未被充分利用的问题。IMPROVE-HF研究评估了多层面的主动改进效果，2年间，CRT利用增长高于35%，达到合格患者的85%，在实践站点有关CRT利用的变化有显著改善。而且，证据支持有宽QRS波和低左室射血分数的NYHAⅡ级心功能患者植入CRT增加了CRT使用率（1.9%到20.8%），这类患者不断积累，但并没有在指南中反映。

在进行ICD治疗的患者体内植入左心室电极导线的费用和风险并不是很大，但合适的患者所得到的潜在益处很大。所有适合ICD治疗的患者都应该进行CRT-D评估。在首次植入时就作出正确决定很重要，这样可以使重复手术（升级）程序风险和花费最小化。

也许该教育最重要的是指导如何使CRT为心衰患者提供最大益处：怎样提高生活质量，改善心室重塑和功能，减少昂贵、复杂、长时间、高风险的住院率，减少更进一步的治疗（比如心室辅助装置），降低死亡风险。

4.2 有指南但不唯指南 临床指南对于医生的学习和服务质量的提高非常有价值。不幸的是，指南越来越被认为是命令。在当前指南的适应证外应进行CRT-D植入的百分比尚不清楚，但不是零。我们假设，如果指南被当作模板和路标而不是命令，那么一小部分心衰患者（也许是10%～20%）可能会接受“未被临床验证”的但却是适合的CRT设备。

提高医生决策的一个重要途径就是发展合适的使用标准（AUC）。ICD和CRT的AUC已经发布，临床植入情境被分为适合、可能适合和几乎不适合。这些AUC可以帮助提高决策，填补指南的空缺[23]。允许临床判断才是提高CRT合理利用的一个重要方法。

5 结论

本文阐述了CRT-D未充分利用的一系列可能原因。美国CRT-D植入率在过去几年无明显变化，很大程度上可能是未被充分利用。CRT未充分利用有很多种可能的解释。充分理解影响CRT利用的因素，可以帮助提高合理的CRT植入率，改善预后，拯救生命。

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Underutilization of the cardiac resynchronization therapy

周勇 杨水祥

心脏再同步治疗； 心力衰竭； 埋藏式心脏复律除颤器（ICD）； 应用

Cardiac resynchronization therapy； Heart failure； Implantable cardioverter defibrillator； Utilization

100038 北京市，首都医科大学附属北京世纪坛医院急诊科（周勇），心内科（杨水祥）

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．08．001

R541.6

A

1672-5301（2015）08-0673－05

2015-05-15）