成人Fontan循环患者应用安立生坦的初步研究

临床研究

成人Fontan循环患者应用安立生坦的初步研究

心室双入口是心外科的一种较为常见的复杂心脏畸形。Fontan类术式将患者腔静脉血流引入肺循环，即可改善患者的血氧饱和度、提高患者的预期寿命和生活质量[1,2]。大量临床研究发现，虽然Fontan类手术可以使患者得到上述获益，但Fontan循环下的成人患者运动耐量却明显降低[3]。一些前瞻性的研究使用肺动脉高压的靶向治疗药物来降低肺动脉压和全肺阻力，都取得了一些效果[4,5]。安立生坦是治疗严重肺动脉高压的经典药物，属于选择性内皮素受体拮抗剂，被批准用于治疗严重的动脉高血压（PAH）疾病，且被公认为可以改善患者的血流动力学指标及临床症状[6]。且相对波生坦而言，其肝毒性更低[7]，这对Fontan循环患者非常有益，因为Fontan循环下的患者存在较高的体静脉压，很可能存在肝功能障碍。本试验研究主要是为了调查成人Fontan循环患者应用安立生坦6个月治疗的安全性。

1 资料与方法

1.1 研究资料 选取2010年1月至2014年6月在武汉亚洲心脏病医院行Fontan手术的18岁以上患者。所有入选者必须符合如下条件：纽约心功能Ⅰ级或Ⅱ级，同意参加6个月的研究和所有随访。排除标准：非窦性心律，存在肝功能和肾功能障碍，准备怀孕的妇女，近1个月在使用或准备使用其他治疗肺动脉高压靶向药物患者。本研究通过了武汉亚洲心脏病医院伦理委员会批准，所有患者均签署了知情同意书。

1.2 试验设计 研究设计为共6个月的前瞻性单中心开放性研究。试验开始前所有患者查静脉血血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、丙氨酸转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）和静息时经皮血氧饱和度。试验开始后患者口服安立生坦5 mg，1次/d。以上检查在试验开始的第15天、30天、60天、120天和180天重复操作。基线和第6个月时记录患者6 min步行距离（6MWT）、Borg呼吸困难指数及对纽约心功能（NYHA）评估，经胸心脏超声心动图评估左心室射血分数。在整个研究过程中监测不良事件。

观察指标包括主要观察指标和其他观察指标。主要观察指标为临床不良事件，定义为肝、肾功能严重变化，或患者其他血液指标出现明显异常不得不停止药物，以及血流动力学恶化不能再继续试验。其他观察指标包括患者6MWT、Borg呼吸困难指数及对纽约心功能评估，经胸心脏超声心动图评估左心室射血分数变化。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析。计量资料用±s表示，采用非参数检验；计数资料用率表示，前后对照采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 筛选入组 筛选武汉亚洲心脏病医院先心病中心的47例Fontan循环患者，只有12例患者符合入选标准，8例患者同意参与此项研究。在第2个月的试验中，有2例患者退出了研究（2例均因与试验无关的个人原因要求退出）；1例患者于第3个月退出研究（患者在研究中服用过一次西地那非）。共有5例患者完成了6个月研究，其基线特征见表1。6例患者在研究期间应用安立生坦10 mg，1次/d，至研究结束，无剂量调整，未规定对入组患者进行下一步药物治疗。

2.2 安立生坦的安全性 5例研究对象完成了该项研究。所有患者没有出现明显的肝、肾功能异常，没有出现明显的血红蛋白或血小板计数下降，没有出现明显的血氧饱和度下降。有1例患者在研究过程行彩超检查时探测到少量的胸腔积液，增加利尿剂剂量后没有明显变化，直至研究结束后该患者少量胸腔积液仍持续存在，被认为与安立生坦无关。没有患者出现明确的或者特殊的症状。见表2。

2.3 其他结果 在应用安立生坦治疗的6个月后，5例患者6 MWD与基线资料相比未见统计学差异（P=0.69）。Borg呼吸困难指数 1.60±1.14，较基线资料的2.60±1.82降低（P=0.06）。NYHA分级91.40±0.55，较基线资料 1.80±0.45 降低（P=0.06）。左心室射血分数值比较P=0.41，未见统计学差异。比较治疗前后的肝功能（ALT）、肾功能（Cr）、全血细胞Hb及PLT，均未见统计学差异（P＞0.05）。但是在经皮血氧饱和度检测（SpO2）方面，基线资料为（94.2±2.59）%，治疗后为（98.00±2.12）%，两者比较，差异有统计学意义（P=0.04）。

3 讨论

目前临床上行Fontan手术的患者数量在不断增加，越来越多的研究开始关注这种特殊的循环方式。Fontan术后体循环和肺循环成为串联运行，肺循环失去了前向搏动性血流的血泵，腔静脉血直接进入肺循环，因此，维持良好的Fontan循环除了需要足够的心室前负荷和足够的心输出量以外，低的肺血管阻力（PVR）至关重要。如果术后PVR增高，可能会出现低心排、运动耐量降低等并发症[8]。因此控制Fontan循环的PVR尤其重要。本研究是第一个使用选择性内皮素受体拮抗剂控制成人Fontan循环下患者PVR的前瞻性研究。

表1 5例患者的基线资料[±s，例数及百分率（%）]

表1 5例患者的基线资料[±s，例数及百分率（%）]

注：ELT：心外隧道；LT：心房内隧道；ECC：心房外管道；6MWT：6 分钟步行距离；ALT：丙氨酸转氨酶；Cr：肌酐；NYHA：纽约心功能分级；SpO2：经皮血氧饱和度；Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数

手术方式ELT LT ECC 利尿剂 洋地黄 华法林25.8±4.82 3（60） 3（60） 1（20） 1（20） 3（60） 2（40） 5（100）使用药物年龄（岁） 男性左心室射血分数胺碘酮1（20） 57.20±5.90 6MWT（m）Borg呼吸困难指数ALT（IU/L）Cr（μmol/L）NYHA分级SpO2（%）Hb（g/L）PLT（×109/L）416.80±27.40 2.60±1.82 27.40±16.83 27.60±11.33 1.80±0.45 94.2±2.59 127.00±13.13 224.60±50.06

表2 治疗6个月后与基线资料的比较（±s）

表2 治疗6个月后与基线资料的比较（±s）

注：6MWT：6 分钟步行距离；ALT：丙氨酸转氨酶；Cr：肌酐；NYHA：纽约心功能分级；SpO2：经皮血氧饱和度；Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数

6MWT（m）Borg呼吸困难指数NYHA分级ALT（IU/L）Cr（μmol/L）基线 6个月 基线 6个月 基线 6个月 基线 6个月 基线 6个月病例1 397 405 3 2 Ⅱ Ⅰ 45 38 22 28病例2 412 400 2 1 Ⅱ Ⅰ 38 22 18 16病例4 388 367 3 2 Ⅱ Ⅱ 12 26 20 26病例7 475 453 0 0 Ⅰ Ⅰ 35 18 45 39病例8 412 448 5 3 Ⅱ Ⅱ 7 7 33 27均值 416.80±27.40 414.6±35.92 2.60±1.82 1.60±1.14 1.80±0.45 1.40±0.55 27.40±16.83 22.20±11.32 27.60±11.33 27.20±8.17 P值 0.69 0.06 0.06 0.27 0.89 Hb（g/L）PLT（×109/L）左心室射血分数SpO2（%）基线 6个月 基线 6个月 基线 6个月 基线 6个月病例1 127 136 264 256 48 50 95 97病例2 118 146 274 223 55 55 96 100病例4 135 123 240 299 60 60 97 100病例7 144 117 186 213 60 58 92 98病例8 111 120 159 221 63 60 91 95均值 127.00±13.13 128.40±12.22 224.60±50.06 242.40±35.67 57.20±5.90 56.60±4.22 94.20±2.59 98.00±2.12 P值 0.89 0.35 0.41 0.04

Gewillig等[8]研究认为，Fontan循环下患者的心输出量明显减少，肺血管阻力升高可能在其中起到了至关重要的作用，另外高PVR也可能与Fontan循环衰竭有关[9]。Fontan患者PVR逐渐增高的原因并不十分确切，可能是由于肺动脉的非搏动性血流、血管收缩的活性物质的表达异常如内皮素-1的过度表达等[10]。秦长瑜等[11]观察了8例Fontan术后患者，发现Fontan手术体外循环后患者ET-1表现出显性效应，可能在Fontan手术后的血管收缩机制中起重要作用，同时AM参与了Fontan手术后保护机。2009年Ovaert等[12]研究了波生坦对Fontan循环患者的疗效，共纳入了10位患者，从Fontan术到进入研究的平均时间间隔为7.84年，参与者接受了4周半量波生坦治疗，继而改为全量维持12周，研究指标包括休息和运动时的氧饱和度、血液生化检查、患者自觉症状等，并评价了基线、研究中和治疗后16周的6 MWT。结果发现，有5例患者的氧饱和度和运动能力明显提高，初步认为使用波生坦是安全的。2012年Bowater等[5]研究了18例Fontan术后患者使用内皮素受体拮抗剂的安全性和心功能状况，最终有6位患者完成研究，其中3位患者有短暂的不良事件发生，主要包括轻微的腿部水肿、恶心、心悸、逐渐加重的呼吸困难等症状，但研究者认为与波生坦的治疗没有相关性，也没有显著的不良事件发生，特别是没有发现肝功能异常。研究结果显示，应用波生坦治疗6个月后患者纽约心功能分级和心脏超声观察到的心室收缩功能得到改善，差异有统计学意义。但在6 MWT、呼吸功能测定等方面没有改变。还有一个研究[13]是波生坦改善功能性单心室患者肺血管阻力和压力的效果。研究结果表明，使用波生坦后平均肺动脉压、平均肺血管阻力指数、平均肺血管阻力/体循环阻力均明显降低，所有患者的临床症状都得到明显改善并成功地接受了二期Fontan术。

上述这些研究都显示了内皮素受体拮抗剂波生坦用于心室双入口行单心室矫治前后的安全性及有效性，但所有研究都不约而同地提到了对波生坦肝功能损害这一并发症的担忧，虽然研究结果未显示出明确的肝功能异常，但这几个研究都存在研究样本量小、研究时间短、波生坦服用剂量小等特点，提供的证据强度并不充分。另外Fontan术这种特殊的循环使得患者本身就可能存在低心排、肝脏淤血的并发症，在此情况下使用波生坦会进一步增加肝毒性相关风险。因此，使用肝毒性风险较低的选择性内皮素受体拮抗剂可能更为安全，同时仍能够发挥内皮素受体拮抗的作用来抑制肺血管阻力的升高。本研究主要是为了了解安立生坦治疗Fontan患者的安全性，因为安立生坦不抑制胆盐输出泵[14]，因而其肝功能异常的发生率较低。我们认为安立生坦可能会使患者获益更多。

应用安立生坦6个月后，完成本研究的5例患者没有出现明显的肝脏功能异常，也没有出现肾功能或血生化异常。在研究治疗期间，没有发生其他与使用安立生坦显著相关的临床不良事件。既往研究[12]报道，长期应用安立生坦最常见的不良反应为外周水肿、头痛、上呼吸道感染和头晕，1年和2年的肝功能异常发生率仅为1.8%和3.9%。本研究未出现一例类似并发症，结果也证实了安立生坦的安全性不比目前应用波生坦的Fontan循环患者差。此外，Borg dyspnea score及NYHA FC都较基线资料有改善的趋势，虽然两者未见统计学差异，但P值都接近0.05，可能与入组的样本量太小有关，相信随着样本量的扩大可能两者之间会出现统计学差异。左心室射血分数值改变未见统计学差异，这与筛选入组的条件相关。本研究入选的患者都是心功能Ⅰ或Ⅱ级的成年人，左心室射血分数值基线资料本身都在正常范围，6个月后的研究没有发现左心室射血分数明显改变。本研究唯一改变的是经皮血氧饱和度测定，在用药后的6个月，所有患者SpO2不同程度升高，所有患者氧饱和度都达到了饱和，2例患者SpO2甚至达到了100%，这与部分波生坦用于Fontan术后患者的研究相似，显示出安立生坦的部分有效性。

本研究的主要局限性是入选的患者数量比较少。相比现在选择性内皮素受体拮抗剂用于Fontan患者的研究来说，本研究存在的不足是难以避免的，包括研究对象少、观察时间短、单中心提供、非随机双盲等，因此提供的证据级别有限。但是本试验是第一个非选择性内皮受体拮抗剂的前瞻性研究，我们希望从目前的研究中获得安全性数据，能为将来临床试验提供保障。

尽管受到样本量小的限制，但从我们的研究结果来看仍然令人鼓舞。给这个小样本Fontan循环的患者应用安立生坦具有良好的安全性和耐受性。虽然没有得出关于疗效的确切结论，尤其是没有安慰剂组作对比，但我们至少观察到应用安立生坦能够改善患者血流动力学的趋势和血氧饱和度，且没有严重的不良反应。我们认为有必要对Fontan患者进行双盲、随机、安慰剂的对比性研究。我们的数据支持Fontan患者术后应用安立生坦需要进一步研究的观点。

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A preliminary research of adult patients with Fontan circulation who take Ambrisentan tablets

尚小珂 卢蓉 柳梅 尹海涛 肖书娜 张刚成 秦长瑜 张长东

目的 研究Fontan循环成人患者使用选择性内皮素受体拮抗剂安立生坦的安全性，评估其对患者血流动力学的影响。方法 选取2010年1月至2014年6月在武汉亚洲心脏病医院行Fontan手术后的18岁以上患者47例，设计为共6个月的前瞻性单中心开放性研究。试验开始前所有患者查静脉血全血细胞计数、肝功能、肾功能和静息时经皮血氧饱和度；试验开始后患者口服安立生坦5 mg，1次/d。以上检查在试验开始的第15天、30天、60天、120天和180天重复进行。基线和第6个月时记录患者6 min步行距离和Borg呼吸困难指数及对纽约心功能评估，经胸的心脏超声心动图评估左心室射血分数。在整个研究过程中监测不良事件。观察指标为主要观察指标和其他观察指标，包括临床不良事件及血流动力学评估。结果共有5例患者完成了6个月研究，所有患者没有发生不良事件。经皮血氧饱和度检测较前明显上升，差异有统计学意义（P=0.04），其他方面差异均未见统计学意义。结论 在6个月的时间内Fontan循环成人患者应用安立生坦有较好的耐受性。但在较大样本的患者中，应用安立生坦的安全性和耐受性仍然未知，需进行更大规模的研究。

Fontan循环； 选择性内皮素受体拮抗剂； 安立生坦； 肺动脉压力； 全肺阻力

A preliminary research of adult patients with Fontan circulation who take Ambrisentan tablets

SHANG Xiao-ke＊，LU Rong，LIU Mei，et al.＊Cardiac Surgical Interventional Cath Lab Wuhan Asia Heart Hospital（Ninth Cath Lab），Wuhan 430022，China

LU Rong，E-mail：375641276@qq.com

ObjectiveThe primary purpose of this study was to study Fontan circulation of adult patients with selective endothelin receptor antagonist“Ambrisentan tablets”security，followed by assessment of their impact on the patient′s hemodynamics.MethodsPatients who were over 18 years old did Fontan surgery in Wuhan Asia Heart Hospital，the study design was a prospective single-center open-label study of a total of six months，all patients before the start of the test to check blood complete blood count，liver function and kidney function，transcutaneous oxygen saturation at rest.When the test began，the patient should oral Ambrisentan tablets 5 mg，once a day.These checks in the fifteenth days of the beginning of the test，30 days，60 days，120 days and 180 days should be repeated.It should be recorded 6 minutes walking distance and Borg dyspnea index and the New York Heart Association functional assessment，transthoracic echocardiography to assess ventricular ejection fraction at baseline and the sixth month，monitoring adverse events throughout the study.Observing indexes including main observation indexes and other indexes，including clinical adverse events and hemodynamic evaluation.ResultsA total of 5 patients completed 6 months of study，all patients without adverse events.Transcutaneous oxygen saturation detected a marked increase over the previous，the difference was statistically significant（P=0.04），no statistically significant differences in other aspects.ConclusionWithin six months，adult patients with Fontan circulation who took Ambrisentan tablets had better tolerability.But in a larger sample of patients，the application of“Ambrisentan tablets”safety and tolerability are still unknown，it should need for larger studies.

Fontan circulation； Selective endothelin receptor antagonist； Ambrisentan tablets；Pulmonary artery pressure；Total pulmonary resistance

国家十二五科技支撑项目（编号：2011BAI11B15）

作者单位：430022 湖北省武汉市，武汉市亚洲心脏病医院心外科导管室（尚小珂、卢蓉、肖书娜、张刚成、秦长瑜、张长东）；武汉市第一医院ICU（柳梅）；陕西省汉中市铁路医院心内科导管室（尹海涛）

卢蓉，E-mail：375641276@qq.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．04．004

R654.2

A

1672-5301（2015）04-0303－05

2015-01-16）