左西孟旦和米力农治疗心衰的有效性和安全性的Meta分析

徐斯驰 唐其柱 马振国 魏文迎

临床研究

左西孟旦和米力农治疗心衰的有效性和安全性的Meta分析

徐斯驰 唐其柱 马振国 魏文迎

目的 对比分析左西孟旦和米力农治疗心衰的有效性和安全性。方法 互联网检索PUBMED、Cochrane图书馆和万方、知网、维普中文电子库资源，收集米力农和左西孟旦治疗心力衰竭的随机对照临床研究。结果 共有20篇文献，患者总数1584人。Meta分析结果表明，与米力农治疗心衰相比，左西孟旦可明显提高患者的临床疗效（OR=0.22，95%CI 0.18～0.26，P<0.01），心衰标志物BNP和NT-proBNP也明显减少（MD=209.04，95%CI 137.03～281.05，P<0.01；MD=306.44，95%CI 261.58～351.30，P<0.01）。彩超提示心功能明显升高：左室射血分数（LVEF）、每搏输出量（SV）、心脏指数（CI）均明显提高（MD=5.69，95%CI 4.45～6.93，P<0.01；MD=511.34，95%CI 7.56～15.11，P<0.01；MD=0.23，95%CI 0.11～0.34，P=0.00001），而左室舒张末期容积（LVEDD）及 E/A 比值无明显提高（MD=1.84，95%CI-0.06～3.75，P=0.06；MD=0.01，95%CI-0.06～0.08，P=0.82）。不良反应如低血压、心律失常的发生率未见统计学差异（MD=1.69，95%CI 0.95～3.01，P=0.07；MD=0.38，95%CI 0.14～0.99，P=0.05）。结论 左西孟旦较米力农可提高心衰患者的临床疗效，增加患者的心脏泵血功能，改善患者的临床症状，且不良反应发生率低，但对舒张功能可能效果不显著。鉴于文章质量有限，结果有待进一步的研究。

左西孟旦；米力农；心力衰竭

心力衰竭（heart failure，HF）是在持续异常神经激素、压力应激等多因素作用下导致心脏功能衰竭的过程，其主要机制就是心肌在氧化应激等多种因素下发生心肌重构，主要是从基因、细胞、分子、组织器官等多个层面发生改变[1]。心衰主要分为收缩性心衰和舒张性心衰。目前临床上对心衰的药物治疗包括利尿剂、血管扩张剂、正性肌力药物等改善急性发作症状，以及血管紧张素受体拮抗剂ACEI、醛固酮和β受体阻滞剂改善心室重构，提高患者预后[2，3]。左西孟旦是新型的临床抗心衰药物，已在临床广泛应用[4]，并且还在继续研究左西孟旦在心源性休克、右室功能障碍、败血症等多领域的应用[5]。临床效果提示，左西孟旦可以提高心衰患者疗效，但是具体情况尚不十分确切。本研究旨在进一步探讨左西孟旦和传统抗心衰药物磷酸二酯酶抑制剂米力农对患者作用和安全性分析，为临床提供更多的研究证据。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入与排除

1.1.1 研究类型 纳入所有左西孟旦（观察组）和米力农（对照组）治疗心力衰竭的临床随机对照研究。

1.1.2 研究对象 纳入的患者具有明显胸闷、劳累后气喘等症状，同时患者心衰的诊断符合中华医学会关于心衰的诊断标准[6]，不论患者心衰程度如何，无论心衰急性还是慢性发作，无论病程长短以及是否有并发症。

1.1.3 干预措施 对照组和观察组都常规使用基础药物治疗，主要有利尿剂、硝酸酯类、钙离子拮抗剂、ACEI或ARB类药物、β受体阻滞剂延缓心室重构治疗。对照组则在一般治疗的基础上加用米力农注射液，初始剂量 25 μg·kg-1·min-1，静脉注射，10 min 后以 0.25 μg·kg-1·min-1注射 1 h，视情况增加到0.5μg·kg-1·min-1。观察组在一般治疗的基础上加用左西孟旦注射液，初始负荷剂量12μg/kg静脉注射，注射10 min，随即以0.1μg·kg-1·min-1静脉滴注，之后视情况增加到 0.2 μg·kg-1·min-1。

1.1.4 观察指标和疗效标准 观察指标主要包括患者总体临床症状的好转，生化指标BNP、NT-proBNP，心功能恢复情况，患者超声心动图指标主要包括左室射血分数（LVEF）、每搏输出量（SV）、心脏指数（CI）、左室舒张末期容积（LVEDD）和 E/A、患者治疗前后血压变动情况、6 min步行试验。

1.2 文献的检索、提取及质量评估

1.2.1 文献检索 以“levosimendan”“milrinone”“heart failure”为英文关键词检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、PUBMED；以“左西孟旦”“米力农”“心衰”为中文关键词搜索知网、万方、维普数据库，界定文献发表类型为随机对照试验。

1.2.2 资料提取 由2位参与人员根据界定的标准筛选出合理的文献，意见不一时则通过协商讨论或请第三方协助解决。提取内容包括：文献作者及发表时间，随机方法，研究对象的基本资料，施加干预的内容、剂量、疗程、显效标准和结局指标，不良反应。

1.2.3 质量评估 运用Cochrane手册关于随机对照试验的质量评价法对纳入文献进行Jadad评分，主要包括基线资料、随机分组方法、分配隐藏、盲法及退出、失访情况等。前四项合理为2分，不清楚为1分，描述不正确为0分；报道失访或退出给1分，未报到则为0分。1～3分为低质量危险，4～7分为高质量研究。

1.3 统计学方法 采用Review Manager 5.2软件对搜集的结果进行分析。异质性检验采用χ2检验，如果显示I2＜50%，则可认定多个研究不具有异质性，固定效应模型分析即可；如果I2＞50%，则先分析异质性产生原因，进行文献质量再次评估或进行亚组分析，然后再选择随机效应模型。计数资料用比值比（OR值）作为效应值，连续性资料采用均数（MD值）为效应量，结果均需计算95%可信区间（即95%CI），界定P＜0.05为界限。偏倚情况采用通过绘制漏斗图检验。

2 结果

2.1 文献检索结果 在各数据库输入关键词初步检出相关文献113篇，均为中文研究，阅读标题及摘要后，再进一步删除重复、不符合要求的文献，最终纳入合格文献20篇[7-26]，共纳入心衰患者1584例。文献一般情况及质量评估结果见表1。

表1 纳入文献的一般情况

2.2 Meta分析结果

2.2.1 临床症状总有效率 16篇文献[7-9,12,14-17,19-26]观察了治疗前后的有效率，结果显示各研究间不具有异质性（P=0.64，I2=0%），固定效应模型分析；两组数据有统计学差异（Z=10.13，OR=0.22，95%CI 0.18～0.26，P<0.01），即左西孟旦较米力农可以明显缓解患者临床症状。见图1。

2.2.2 B型钠尿肽的变化 其中共有16篇文献[7,8,10,11,13-16,18-22,24-26]检测了治疗前后患者的钠尿肽的变化，异质性检验（P<0.01，I2=98%），异质性过大。分析异质性产生原因主要是患者不同个体差异大，测量指标不同包括BNP和NT-proBNP，各个研究测量单位不同，校准多项因素后，同时剔除偏差过大的数据[11,15,26]，发现异质性检验提示各研究间不具异质性（P=0.80，I2=0%；P=0.48，I2=0%），选择固定效应模型分析，结果显示，患者心衰指标变化有统计学意义（Z=5.69，P<0.01，MD=209.04，95%CI 137.03～281.05；Z=13.39，P<0.01，MD=306.44，95%CI 261.58～351.30），左西孟旦可以明显降低心衰患者B型钠尿肽含量。

图1 左西孟旦和米力农对心衰患者总体临床疗效森林图

2.2.3 心功能指标变化 超声心动图记录了患者治疗前后LVEF、SV、CI、LVEDD及E/A比值。Meta分析显示，左西孟旦组患者治疗前后LVEF、SV，CI较 对 照 组 明 显 提 高 （Z=9.009，P<0.01，MD=5.69，95%CI 4.45 ～6.93；Z=5.89，P<0.01，MD=511.34，95%CI 7.56 ～15.11；Z=3.88，P=0.00001，MD=0.23，95%CI 0.11～0.34），但是 LVEDD 和 E/A值未见统计学差异（Z=1.90，P=0.06，MD=1.84，95%CI-0.06～3.75；Z=0.23，P=0.82，MD=0.01，95%CI-0.06～0.08），提示患者舒张功能可能无明显变化。见表2。

2.2.4 不良反应 共12项研究[7-9,12,14,15,18,20-22,24，25]统计了患者用药前后不良反应的发生率。主要不良反应包括低血压和心律失常。统计分析显示，与米力农组相比，左西孟旦组患者低血压、心律失常的发生率并未显著增加 （Z=1.79，P=0.07，MD=1.69，95%CI 0.95 ～3.01；Z=1.97，P=0.05，MD=0.38，95%CI 0.14～0.99）。见表 3。

2.2.5 发表性偏倚及敏感性分析 两组患者临床疗效做漏斗图分析文章的偏倚。图2左右几乎对称，可能有阴性结果未发表。重新合并数据进行统计分析，转变模型去除某项研究后再分析，结局保持一致，说明此次分析结果可靠。

3 讨论

心力衰竭是临床常见的心脏病发展的晚期阶段，患者一旦发展成心衰，病情便会继续进展恶化，心衰后第1年的死亡率高达30%[27]。当前临床上在基础治疗的同时也越来越重视改善心肌重构，延缓病变进展，同时在急性心衰发作的同时，也强调增加患者心输出量，增加心肌泵血，改善呼吸困难，减轻肺水肿程度。传统的正性肌力药物以米力农为代表的磷酸二酯酶抑制剂，其主要机制是增加细胞内cAMP的含量和Ca离子的含量，从而增加心肌细胞的收缩力，提高患者心脏泵血功能。但是有研究显示，米力农会增加心律失常的发生率，甚至会增加慢性心衰患者的死亡率[28,29]。

图2 两组患者总体临床疗效的漏斗图

左西孟旦是一种新型的正性肌力药物，其主要作用机制在于增加心肌细胞肌钙蛋白对Ca离子的敏感性，从而在不增强心肌耗氧量的同时，增加心输出量，增强心肌收缩力，不影响患者的心室舒张时间，从而缓解症状。同时左西孟旦还兼有扩张血管的作用，主要机制为激活血管平滑肌和线粒体表面ATP敏感的K离子通道。除此之外，左西孟旦还有少许磷酸二酯酶抑制剂的作用，在增加患者心输出量的同时，不激活交感神经系统，故患者发生心律失常的可能性较小。另外最新研究显示左西孟旦还具有抗炎、抗心肌细胞凋亡的作用，从而进一步防止毒性产物对心肌细胞的损害，有利于心肌对药物的应答效率[30,31]。在心衰急性发作时，左西孟旦能迅速改善患者症状，并且可以减轻由于缺血再灌注导致的心肌损伤和心肌顿抑的发生。而在慢性心衰患者长期应用中，有荟萃分析表明，左西孟旦并没有减少患者远期死亡率，而仅仅是在住院期间改善了患者的临床症状[32]。

表2 观察组患者治疗前后其他心功能指标的Meta分析结果

本次Meta分析显示，左西孟旦可以明显改善患者心衰症状，降低心衰标志物B型钠尿肽的含量、提高心肌收缩力、增加左室射血分数、增加心输出量，但是并无增加患者左室舒张末期容积和E/A比值，即对患者心脏舒张功能并无明显作用。就不良反应而言，左西孟旦并没有增加患者低血压和心律失常的发生率。但是鉴于本分析纳入的研究质量和数量有限，且患者治疗前后及观察周期不完全相同，药物剂量不完全一致，故仍需要大样本、多中心、跨地域的荟萃数据分析，为临床提供更多的循证医学证据。

［1］Kumarswamy R，Thun T.Non-coding RNAs in cardiac remodeling and heart failure.Circ Res，2013，113：676-689.

［2］Coons JC，McGraw M，Murali S.Pharmacotherapy for acute heart failure syndromes.Am J Health Syst Pharm，2011，68：21-35.

［3］郑刚.心力衰竭药物治疗新进展：2007.中国心血管病研究，2008，6：475-477.

［4］李文霞，许云，皇甫卫忠.左西孟旦注射液对慢性心力衰竭患者血浆NT-proBNP、尾加压素水平的影响.疑难病杂志，2012，11：583.

［5］Roqnoni A，Lupi A，Lazzero M，et al.Levosimendan：from basic science to clinical trials.Recent Pat Cardiovasc Drug Discov，2011，6：9-15.

［6］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志，2014，42：98-122.

［7］任古松，张春霞.左西孟旦治疗老年重度心力衰竭的疗效及安全性分析.天津医药，2012，40：1169-1170.

［8］宋永欣，李鹏，闫志兴，等.左西孟旦治疗急性心力衰竭60例临床分析.中国基层医药，2014，21：3803-3805.

［9］陈云红，沐伟，陈景开，等.左西孟旦与米力农治疗急性失代偿心力衰竭的疗效比较.中国基层医药，2013，20：1194-1195.

［10］鲍晓明，高希春.左西孟旦治疗急性失代偿性心力衰竭的临床疗效观察.健康必读（下旬刊），2013，3：42-43.

［11］张晓娟，李保，王敬萍，等.左西孟旦米力农对急性心力衰竭患者B型钠尿肽前体内皮素-1影响的对比研究.山西医药杂志，2014，43：1482-1484.

［12］徐长钰.左西孟旦治疗急性心力衰竭的临床观察.中国基层医药，2012，19：3576-3577.

［13］彭庆奎，秦甫.左西孟旦对比米力农治疗扩张型心肌病伴重度失代偿性心力衰竭的疗效观察.中国实用医药，2013，8：186-188.

［14］张明惠，杜新平，李玉芬.左西孟旦在难治性心力衰竭中的应用.山东医药，2012，52：76-77.

［15］殷泉忠，崔俊友，郑若龙，等.左西孟旦治疗慢性心力衰竭急性失代偿患者的临床观察.江苏大学学报，2012，22：448-451.

［16］龚雪，刘润青，王兰芬，等.米力农与左西孟旦用于急性心力衰竭的疗效及对血清NT-proBNP水平的影响差异分析.临床合理用药杂志，2014，7：40-41.

［17］刘子文.左西孟旦与米力农治疗顽固性心力衰竭的比较.临床合理用药杂志，2012，5：44-45.

［18］马海龙，宫磊，孙志君.左西孟旦治疗慢性充血性心力衰竭的疗效观察.实用心脑肺血管病杂志，2013，21：68-69.

［19］张丽伟.左西孟旦治疗充血性心力衰竭的疗效观察.中国医药指南，2014，12：136-137.

［20］倪萍，教波，李晓云.左西孟旦和米力农对难治性心力衰竭患者的疗效比较.中国现代药物应用，2014，8：5-7.

［21］周海蓉，李治国.左西孟旦治疗老年重度心力衰竭的疗效及安全性观察.中国保健营养，2014，24：705-706.

［22］林琳，包金丽.左西孟旦治疗扩张型心肌病合并难治性心衰的疗效分析.中国医药指南，2013，11：619-620.

［23］王墨茹.左西孟旦治疗难治性心力衰竭的临床价值分析.吉林医学，2015，36：236.

［24］姜威锋.左西孟旦治疗难治性心力衰竭的疗效及安全性分析.现代中西医结合杂志，2013，22：3150-3151.

［25］陈小莉.左西孟旦治疗难治性心力衰竭的临床价值分析.中国医药指南，2014，12：211-212.

［26］王学振，张淑浩.左西孟旦对难治性心力衰竭患者血NT-proBNP和乳酸清除率的影响.中国实用医刊，2014，41：7-9.

［27］Hurni C.Difficulties in diagnosis and treatment of heart failure.Ther Umsch，2015，72：33-37.

［28］Link A，Poss J，Bohm M.Pharmacotherapy of acute heart failure： update and perspectives. Dtsch Med Wochenschr，2012，137：126-129.

［29］McCann P，Hauptman PJ.Inotropic therapy：an important role in the treatment of advanced symptomatic heart failure.Med Clim North Am，2012，96：943-954.

［30］Pathak A，Lebrin M，Vaccaro A，et al.Pharmacology of levosimendan：inotropic，vasodilatory and cardio protective effects.J Clin Pharm Ther，2013，35：341-349.

［31］Milliqan DJ，Fields AM.Levosimendan：calcium sensitizer and inodilator.Anesthesiol Clin，2010，28：753-760.

［32］Ribeiro RA，Rohde LE，Polanczyk CA.Levosimendan in acute decompensated heart failure：systematic review and meta-analysis.Arq Bras Cardiol，2010，95：230-237.

The clinical effect and security of Levosimendan and Milrinone on patients with heart failure:A meta-analysis

XU Si-chi，TANG Qi-zhu，MA Zhen-guo，et al.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

TANG Qi-Zhu，E-mail:qztang@whu.edu.cn

Objective To analyze the function of Levosimendan and Milrinone on patients with heart failure.Methods The relevant randomized controlled trials（RCTs）about Levosimendan versus Milrinone on patients with heart failure were searched online medical databases and collected.Results As much as 20 studies were collected in our study.As for the Milrinone，the Levosimendan group has a better curative effect on the reduction of clinical symptom （OR=0.22，95%CI 0.18-0.26，P<0.01），the severity parameter of heart failure BNP and NT-proBNP were also decreased（MD=209.04，95%CI 137.03-281.05，P<0.01，MD=306.44，95%CI 261.58-351.30，P<0.01），the heart function such as LVEF，SV，CI had increased（MD=5.69，95%CI 4.45-6.93，P<0.01，MD=511.34，95%CI 7.56-15.11，P<0.01，MD=0.23，95%CI 0.11-0.34，P=0.00001）.However，there were not significant difference about LVDD and E/A value（MD=1.84，95%CI-0.06-3.75，P=0.06，MD=0.01，95%CI-0.06-0.08，P=0.82）.As for the adverse effect，there were no significant occurrence on the low blood pressure and arrhythmia（MD=1.69，95%CI 0.95-3.01，P=0.07，MD=0.38，95%CI 0.14-0.99，P=0.05）.Conclusion Levosi－mendan has a better effect on the patients with heart failure and help improve the heart systolic function with few adverse effect，but may do not alleviate diastolic disfunction.Owing to the quality and quantity of the studies，the conclusion is still should be proved with more researches.

Levosimendan；Milrinone；Heart failure

国家自然科学基金（项目编号：81270303）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科

唐其柱，E-mail：qztang＠whu.edu.cn

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.11.004

R541.6

A

1672-5301（2015）11-0975-05

2015-05-21）