三黄解毒通络汤治疗湿热困脾型2型糖尿病的临床效果
2015-09-11金英花等
金英花等
[摘要] 目的 探讨三黄解毒通络汤治疗湿热困脾型2型糖尿病的临床效果。 方法 回顾性分析2012年1月～2014年12月本院收治的湿热困脾型2型糖尿病患者80例，随机分为两组，各40例。对照组给予合理饮食、适当运动、加强糖尿病教育并予二甲双胍片口服，治疗组对照组基础上给予三黄解毒通络汤，疗程均为12周。观察两组治疗前后的体重指数、血糖、胰岛素抵抗指数、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）。 结果 治疗后，两组的体重指数、血糖、胰岛素抵抗指数、TC、TG及中医证候积分均较治疗前改善，治疗组的改善情况优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 三黄解毒通络汤治疗湿热困脾型2型糖尿病有显著效果。
[关键词] 2型糖尿病；三黄解毒通络汤；胰岛素抵抗
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）08（a）-0157-04
随着人们生活条件的改善和饮食结构的变化，我国糖尿病人数逐年增加，据2007～2008年流行病学调查发现，我国糖尿病人数已达9240万，居世界首位[1]。2型糖尿病是胰岛素分泌不足或胰岛素敏感性下降引起的疾病，胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病的主要发病机制之一。研究[2-3]发现，湿热困脾型在2型糖尿病中所占比例较高，存在严重的IR。我们通过临床观察，也发现湿热困脾型2型糖尿病患者多存在IR及糖脂代谢紊乱，饮食、运动、二甲双胍片结合三黄解毒通络汤加减治疗此类患者，取得满意效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年1月～2014年12月广东药学院附属第一医院中医科门诊或住院患者80例，随机分为治疗组与对照组，各40例。治疗组：男22例，女18例，年龄36～70岁，平均（50.88±8.64）岁，病程1～12年，平均（5.40±2.62）年；对照组：男21例，女19例，年龄37～70岁，平均（51.58±8.63）岁，病程1～11年，平均（4.47±2.30）年。两组的性别、年龄、病程等资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 病例选择
①符合2型糖尿病诊断标准（1999年WHO颁布）。②经4 周饮食和运动治疗，血糖控制仍不良者。③未使用胰岛素治疗。④无肝肾功能异常，无酮症酸中毒；⑤中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》消渴病湿热困脾证[4]，主证：胸脘腹胀，或食后饱满，头身困重，烦渴引饮，口苦口黏痰多；次证：形体肥胖，心胸烦闷，四肢倦怠，小便黄赤，大便不爽；舌脉：舌红苔黄腻，脉弦滑而数，以上主证必备3项加次证2项，参照舌脉即可确诊。⑥病情分级：参照《实用内科学》[5]《临床糖尿病学》[6]，血糖水平分轻、中、重3级，纳入病例为轻、中度者。轻度：空腹血糖（FBG）≤11. 1 mmol/L和（或）餐后2 h血糖（2 h PG）≤13. 9 mmol/L；中度：11. 1 mmol/L
1.3 治疗方法
两组均行基础治疗，包括以下几方面。①合理饮食：建议选择低糖、低脂、富含植物纤维的食物，少吃油炸、辛辣食物；②适当运动：坚持进行散步、跳舞等中等强度运动，锻炼时间以三餐后半小时为宜，20～30 min/次，按个人体能而调控，不建议空腹运动。对照组患者在糖尿病饮食、适当运动基础上，用二甲双胍片（0.5 g，3次/d）口服；治疗组在上述治疗基础上予自拟方三黄解毒通络汤（黄连10 g、黄芩10 g、黄芪10 g、茯苓30 g、枳实15 g、土茯苓30 g、丹参30 g）加减，水煎服，日1剂，分3次口服。两组均以12周为1个疗程。
1.4 观察指标
对患者进行中医望闻问切四诊采集临床资料，分为主症（胸脘腹胀，或食后饱满，头身困重，烦渴引饮，口苦口黏痰多，舌红苔黄腻，脉弦滑而数）、次症（形体肥胖，心胸烦闷，四肢倦怠，小便黄赤，大便不爽），根据程度分为无、轻、中、重4级。主症分别记作0、2、4、6分；次症分别记作0、1、2、3分。比较治疗前后的积分变化情况；根据身高、体重推算体重指数（BMI）；日立生化分析仪检测FBG、2 h PG、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）；高频液相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c）；罗氏化学发光分析仪采用电化学发光法检测空腹胰岛素（FINS）；计算IR指数（HOMA-IR=FINS×FPG/22.5）。这些指标治疗前后各测1次。
1.5 统计学处理
数据采用SPSS 21.0软件作统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后BMI、生化指标的比较
两组治疗后的BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、TC、TG均有所下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05 或P<0.01）；治疗后，治疗组改善BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC的效果优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。
2.2两组治疗前后中医证候积分的比较
治疗后，两组的中医症状、体征均有所改善，证候积分均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05 或P<0.01）；治疗组治疗后的中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
3 讨论
中医学认为糖尿病属“消渴”范围，多以三消辨治，但临床上看到很多患者并没有典型的“三多一少”症状，而是多表现为型体肥胖、身体困重、胸闷腹胀、口干口苦、大便黏腻、小便黄赤、舌苔黄腻等湿热困脾的征象。此类患者多嗜食肥甘厚味，脾胃运化不足，内生痰浊湿邪，日久化热，湿热蕴结，阻滞经络，日久气滞血瘀，发生消渴肾病、消渴痹症等并发症。针对此类患者，在临床上立健脾祛湿、清热化痰、解毒通络之法，自拟三黄解毒通络汤，方中黄连、黄芩苦寒，清热燥湿、泻火解毒为君药；枳实破气消积、化痰除痞，茯苓健脾渗湿，土茯苓清热祛湿解毒，丹参活血化瘀通络，以上4味共为臣药；少佐甘温之黄芪益气健脾。本治法需因地制宜，广东位居岭南地区，气候炎热多雨水，其特点一为炎热，热则耗气；二为潮湿，湿则碍脾，用药时多不耐寒凉，所以健脾基础上少佐黄芪以益气，甚者佐以少量温阳之品。东北气候寒冷干燥，居所温暖，体质多有内生郁热，湿热困脾型不宜使用黄芪等温燥之品。本研究结果显示，二甲双胍片结合三黄解毒通络汤可有效改善患者的血糖、血脂、BMI，改善2型糖尿病患者的IR，有效缓解期湿热困脾的临床症状，比单用二甲双胍疗效显著。
目前认为，IR是2型糖尿病的发病基础，是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感性下降。许多分子参与了胰岛素信号通路的处理，其功能缺陷导致信号传递障碍或功能下降可造成体内的IR。主要缺陷包括胰岛素受体的酪氨酸激酶活性下降、胰岛素信号传导异常、葡萄糖转运减少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性减弱等。同时，炎症也是导致IR的重要因素之一，炎症因子的信号传导与胰岛素受体后的信号通路存在交叉作用，非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信号传导通路，导致IR。瘦素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）及白介素-6（IL-6）等炎性因子都与糖尿病及其并发症的发生有密切关系。一项前瞻性研究发现，IL-6升高同时伴有IL-l升高的人更易发展为2 型糖尿病[7]。
目前临床上用于降糖并干预IR的药物主要有噻唑烷二酮类药物及二甲双胍片。二甲双胍改善IR的作用机制主要是促进周围组织胰岛素与胰岛素受体结合，促进葡萄糖的氧化磷酸化，增强酪氨酸激酶同糖原合成酶的活性，促进葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT-4）的表达，在受体水平增强外周组织和肝脏胰岛素敏感性，从而改善IR。同时，二甲双胍可促进体重下降，亦有利于IR的逆转。湿热困脾型2型糖尿病患者多伴肥胖，IR明显，二甲双胍为治疗首选药物，但改善临床症状及降低血糖、血脂幅度有限，中医疗法有多靶点、整体治疗的优势，兼顾患者整体性和个体化治疗，已经在糖尿病的防治领域发挥重要作用。
三黄解毒通络汤为中药复方，其作用机制尚不明确。本方的君药为黄连、黄芩，现代药理研究表明，黄连的主要成分为黄连素，近年来研究表明黄连素能改善IR，降低血糖，有效治疗糖尿病的各种并发症。Lee等[8]利用IR与胰岛素受体两类动物模型证明，黄连素可能通过诱导3T3-L1 脂肪细胞和L6骨骼肌细胞AMPK磷酸化，改善模型动物的IR，提高脂肪细胞对胰岛素的敏感性，这提示黄连素可能通过影响AMPK启动蛋白激酶通路改善IR。Yin等[9]通过对36 例新近诊断为2型糖尿病的患者，予以黄连素0.5 g，3次/d，可明显降低患者的FBG、1 h PG、TG水平。黄芩的主要成分为黄芩苷，研究表明[10]，黄芩苷能降低大鼠血浆中TC、TG水平，改善大鼠高血糖症状。刘长山等[11]发现，黄芩苷可使大鼠TNF-α、瘦素水平降低，脂联素水平升高，尿白蛋白降低，ISI升高，其作用与典型噻唑烷二酮类制剂罗格列酮相似。三黄解毒通络汤中茯苓、枳实、土茯苓、丹参为臣药。茯苓主要成分有茯苓多糖、茯苓素等。有试验证明，茯苓多糖可降低DM模型大鼠肝脏中丙二醛含量，增加超氧化物歧化酶（SOD），显示出降血糖和抗脂质过氧化的作用[12]。李景辉等[13]试验证明，茯苓能降低大鼠的体重、胆固醇及TG 。有研究表明，枳实总黄酮可以通过抑制环氧化酶-2（COX-2），诱导型一氧化氮合酶（iNOS）以及促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）的表达来阻断脂多糖诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞中的核因子κB （NF-κB） 和丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 信号通路[14-16]。三黄解毒通络汤以黄芪为佐药，从中药黄芪中提取的黄芪多糖具有较强生物活性，可以促进3T3-L1 脂肪细胞的葡萄糖摄取及细胞分化，增加其PPAR-γ mRNA 的表达[17]，提高糖尿病大鼠肾组织中胰岛素受体（insulin receptor，InsR）、IRS-1、PI3-K水平，改善胰岛素信号传导[18]。
综上所述，三黄解毒通络汤能有效改善IR，考虑与胰岛素受体后通路及炎症机制有关，需进一步研究明确具体作用途径。
[参考文献]
[1] Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1101.
[2] 郑姜钦，马坤，吕绍光.2型糖尿病中医辨证与胰岛素抵抗的关系[J].中华中医药杂志，2010，25（8）：1318-1320.
[3] 刘雅凝.2型糖尿病的中医辨证和胰岛素抵抗的关系[J].中国医药指南，2014，12（14）：275-276.
[4] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：人民卫生出版社，2002：233.
[5] 陈灏珠.实用内科学[M].11版.北京：人民卫生出版社，2001：1958.
[6] 钟学礼.临床糖尿病学[M].上海：上海科技出版社，1989：233.
[7] Freeman DJ，Norrie J，Caslake MJ，et al.C-reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study[J].Diabetes，2002，51（5）：1596-1600.
[8] Lee YS，Kim WS，Kim KH，et al.Berberine，a natural plant product，activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states[J].Diabetes，2006，55（8）：2256-2264.
[9] Yin J，Xing H，Ye J.Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism，2008，57（5）：712-717.
[10] Waisundara VY，Siu SY，Hsu A，et al.Baicalin upregulates the genetic expression of antioxidant enzymes in Type-2 diabetic Goto-Kakizaki rats[J].Life Sci，2011，88（23-24）：1016-1025.
[11] 刘长山，王秀军，孙丽萍，等.黄芩苷对2型糖尿病大鼠模型胰岛素抵抗的影响[J].中国老年学杂志，2010，30（23）：3541-3542.
[12] 郑彩云.茯苓多糖抗糖尿病作用的实验研究[J].中国医疗前沿，2010，5（14）：12-13.
[13] 李景辉，李晶，任刚，等.茯苓及维生素B1，B2对单纯性肥胖大鼠体重及血脂影响的研究[J].中国当代医药，2013，20（28）：4-5.
[14] Kang SR，Park KI，Park HS，et al.Anti-inflammatory effect of flavonoids isolated from Korea Citrus aurantium L. on lipopolysaccharide-induced mouse macrophage RAW 264.7 cells by blocking of nuclear factor-kappa B （NF-κB） and mitogen-activated protein kinase （MAPK） signalling pathways[J].Food Chem，2011，129（4）：1721.
[15] Kim JA，Park HS，Kang SR，et al.Suppressive effect of flavonoids from Korean Citrus aurantium L. on the expression of inflammatory mediators in L6 skeletal muscle cells[J].Phytother Res，2012，26（12）：1904-1912.
[16] Kim JA，Park HS，Park KI，et al.Proteome analysis of the anti-inflammatory response of flavonoids isolated from Korean Citrus aurantium L. in lipopolysaccharide-induced L6 rat skeletal muscle cells[J].Am J Chin Med，2013，41（4）：901.
[17] 刘毅，王文健，陈伟华，等.黄芪多糖对3T3-L1前脂肪细胞增殖和分化的影响[J].中西医结合学报， 2007，5（4）：421-426.
[18] 张敬芳，王光浩.黄芪多糖对糖尿病大鼠肾组织胰岛素受体及其底物-1的影响[J].时珍国医国药，2007，18（10）：2344-2345.
（收稿日期：2015-05-08 本文编辑：许俊琴）
