替格瑞洛和氯吡格雷对急性冠脉综合征合并糖尿病患者的血小板抑制作用

潘彩虹，胡泽平，王邦宁

替格瑞洛和氯吡格雷对急性冠脉综合征合并糖尿病患者的血小板抑制作用

潘彩虹，胡泽平，王邦宁

将住院治疗的120例急性冠脉综合征（ACS）患者分为无糖尿病组（40例）和有糖尿病组（80例），观察糖尿病的凝血功能变化。在80例有糖尿病组中按照随机方法分为替格瑞洛组（48例）和氯吡格雷组（32例），治疗5 d后检测血小板功能，观察替格瑞洛和氯吡格雷对血小板抑制作用的情况。

替格瑞洛;氯吡格雷;ACS;糖尿病;血小板功能

随着我国生活水平的快速提高，急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）合并糖尿病的患病率也在迅速上升，而且发病年龄明显提前。流行病学资料［1］显示，血糖水平的升高和心血管疾病的风险之间呈线性相关性，因此在很多指南中都将2型糖尿病称为“冠心病的等危症”。临床研究［2］证实，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷可有效减少心脑血管缺血事件，已成为目前ACS抗血小板治疗的基石。但是氯吡格雷反应具有个体差异性，有多达三分之一患者存在血小板抑制不足，称为“氯吡格雷无反应者”［3］。因此，替格瑞洛作为一种新型的腺苷二磷酸（adenosine diphosphate glucose pyrophospheralase，ADP）P2Y12受体抑制剂应运而生。该研究旨在观察糖尿病患者凝血活性是否增强，ACS合并糖尿病患者中，替格瑞洛在血小板功能抑制方面是否优于氯吡格雷。

1 材料与方法

1.1 病例资料 选取2013年1月～2014年10月在安徽医科大学第一附属医院接受住院治疗的120例ACS患者。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准:① ACS:心电图提示有或无ST段抬高，并在此前24 h内出现一次症状发作，肌钙蛋白I升高或无变化。② 糖尿病:纳入标准参照2型糖尿病防治指南（2010年版）。排除标准:①入院前已接受氯吡格雷或替格瑞洛治疗患者;②患有严重的肝肾功能损害;③ 研究者认为不适合参与此项临床试验。

1.3 仪器与试剂 血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）5000型及血小板图试剂盒购自美国Haemoscope公司;替格瑞洛购自英国阿斯利康公司（批号:JX20110193，规格:90 mg）;氯吡格雷购自深圳信立泰药业股份有限公司（批号:20110103，规格:75 mg）。

1.4 研究治疗 将入选的120例ACS患者，按照是否合并糖尿病分为无糖尿病组（40例）和有糖尿病组（80例）。在80例有糖尿病组中按照随机方法分为替格瑞洛组（48例）和氯吡格雷组（32例）。替格瑞洛组患者先接受180 mg的负荷剂量，接下来每天2次，每次90 mg;氯吡格雷组患者先接受300 mg的负荷剂量，随后每天1次，每次75 mg。于服用药物5 d后采血送至输血科行TEG检测。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行分析，定量资料以±s表示;符合正态分布的数据两组间比较采用t检验，不符合正态分布的数据经过对数转换，达到正态分布，两组数据间比较采用t检验。两组间定性资料的组间比较用χ2检验或Fisher确切概率法。

2 结果

2.1 基线特征 替格瑞洛组和氯吡格雷组的年龄、体重指数（body mass index，BMI）、肌酐、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖、血浆凝血酶原时间（phothrombin time，PT）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1C，HbA1C）、高血压、应用β受体阻滞剂、阿司匹林、阿托伐他汀、应用非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）差异无统计学意义，见表1。

表1 替格瑞洛组和氯吡格雷组患者临床基本特征（±s）

表1 替格瑞洛组和氯吡格雷组患者临床基本特征（±s）

项目 替格瑞洛组（n=48）氯吡格雷组（n=32）P 值年龄（岁）62.02 ±8.03 63.03 ±8.05 0.709男性［n（%）］28（58.3） 18（56.3） 0.845 BMI（kg/m2） 24.12 ±3.31 24.21 ±3.22 0.801血小板计数（109/L） 201.11 ±14.12 205.15 ±13.15 0.752肌酐（μmol/L）男59.22 ±8.12 61.12 ±7.11 0.812女49.13 ±6.17 48.15 ±8.22 0.754 LDL-C（mmol/L） 2.11 ±0.28 2.13 ±0.26 0.786空腹血糖（mmol/L） 5.11 ±0.26 5.01 ±0.29 0.821 PT（s） 9.30 ±0.50 9.20 ±0.70 0.715 HbA1C（%） 6.48 ±0.18 6.50 ±0.16 0.809高血压［n（%）］10（20.8） 7（21.9） 0.702 β 受体阻滞剂［n（%）］46（95.8） 30（93.8） 0.816阿司匹林［n（%）］48（100.0） 32（100.0） 1.000阿托伐他汀［n（%）］48（100.0） 32（100.0） 1.000 NSAID 类［n（%）］8（16.7） 5（15.6）0.768

2.2 有糖尿病组和无糖尿病组凝血功能情况 有糖尿病组和无糖尿病组的凝血反应时间（coagulation reaction time，R）和血细胞凝集块形成速率（haemagglutination block formation rate，α）差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 有糖尿病组和无糖尿病组患者凝血功能情况（±s）

表2 有糖尿病组和无糖尿病组患者凝血功能情况（±s）

项目 有糖尿病组（n=80） 无糖尿病组（n=40） P值R（min）5.5 ±0.5 6.0 ±0.4 0.042 α（deg）75.2 ±0.8 73.4 ±0.6 0.045

2.3 药物使用后血小板功能情况 替格瑞洛组与氯吡格雷组的ADP抑制率和血小板－纤维蛋白凝块强度（platelet fibrin clot strength，MA）差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 患者血小板功能抑制情况（±s）

表3 患者血小板功能抑制情况（±s）

项目 替格瑞洛组（n=48） 氯吡格雷组（n=32） P值ADP抑制率（%）81.2 ±4.8 71.2 ±6.8 0.046 MA（mm）33.6 ±1.8 36.6 ±1.4 0.047

2.4 氯吡格雷反应的个体差异 在氯吡格雷组，血糖达标者（HbA1C≤6.5%）的ADP抑制率是（72.2±6.9）%，血糖未控制者的ADP抑制率是（66.2±6.4）%，差异有统计学意义（P＜0.05）;血糖控制达标者的MA是（32.8±1.2）mm，血糖未控制者的MA是（40.6±1.6）mm，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 临床事件 替格瑞洛组发生呼吸困难2例（临床事件发生率为4.2%），氯吡格雷组发生血尿1例（临床事件发生率为3.1%）。两组临床事件发生率差异无统计学意义。

3 讨论

流行病学研究［1］显示，糖尿病会增加冠心病以及其他动脉粥样硬化性疾病的风险，糖尿病个体发生心血管疾病的风险是非糖尿病患者的2～4倍。糖尿病本身会增加心血管疾病的绝对风险，而2型糖尿病患者往往同时存在着胰岛素抵抗状态、高血压、血脂异常以及凝血系统的障碍，这些病理改变可导致凝血及血小板功能异常。文献［4］报道糖尿病患者存在凝血功能障碍，血液凝固系统平衡失调，血液呈现高凝状态，易于发生血栓形成。本研究提示糖尿病患者相比无糖尿病患者R缩短，α加快，与文献［5］报道基本一致。因此，在制定糖尿病合并ACS的治疗策略时，需要根据患者的具体情况，结合指南，进行个体化抗凝、抗血小板治疗。

氯吡格雷是噻吩并吡啶类衍生物，主要通过抑制血小板ADP P2Y12受体发挥抗血小板作用。与前代药物相比，氯吡格雷的抗血小板作用更强且不良反应更小，因此从上市以来，广泛应用于ACS的抗血小板治疗。但是氯吡格雷是一种前体药，与多种药物之间存在相互作用［6］。替格瑞洛是另一种全新化学结构的口服ADP P2Y12受体抑制剂，是ADP的衍生物，不是前体药物，是第一个可逆的结合型ADP P2Y12受体拮抗药，通过非竞争形式与血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12结合，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用。替格瑞洛与氯吡格雷在代谢方面相似［7］，不同之处在于替格瑞洛母体药物和代谢产物都具有抗血小板作用。替格瑞洛具有起效快、变异率低的特点，在服药早期就能产生较强的血小板抑制作用［8］。而且，替格瑞洛与P2Y12受体的结合是可逆的，因此停药后血小板功能在短时间内可迅速恢复。本研究表明替格瑞洛相比氯吡格雷对血小板功能的抑制作用更强且并不增加出血风险，与研究［9］结果基本一致。

最近5年来，抗血小板药物抵抗方面的研究已成为一个新的热点，大量的临床研究［10］已经证实氯吡格雷反应具有个体差异性。目前文献［11］显示血小板对氯吡格雷的反应多样性可能与遗传CYP基因多态性、药物相互作用、糖尿病血糖控制不佳等有关。本研究提示血糖达标者相比血糖未控制者，氯吡格雷对血小板的抑制作用更强。

综上所述，替格瑞洛在ACS合并糖尿病患者中相比氯吡格雷具有抗血小板作用更强、变异率低，同时并未增加出血风险，因此在ACS合并糖尿病的患者中，替格瑞洛的血小板抑制作用更加优于氯吡格雷。

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Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes mellitus

Pan Caihong，Hu Zeping，Wang Bangning
（Dept of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei230022）

Patients diagnosed to have acute coronary syndromes（ACS）were included in the study.All ACS patients were divided into non-diabetes group（40 cases）and diabetes group（80 cases）.Blood coagulation function was determined for all patients.In the diabetes group eighty patients were randomly divided into ticagrelor group（48 cases）and clopidogrel group（32 cases）.After 5 days'treatment，platelet function was detected.Our study aimed to examine the effects of ticagrelor and clopidogrel on the platelet function.

ticagrelor;clopidogrel;acute coronary syndromes;diabetes;platelet function

R 587.1

A

1000－1492（2015）09－1351－03

2015－04－29接收

安徽高校省级自然科学研究项目重点项目（编号:9021285201）

安徽医科大学第一附属医院心血管内科，合肥 230022

潘彩虹，女，硕士研究生;

王邦宁，女，教授，主任医师，博士生导师，责任作者，E-mail:wangbangning@medmail.com.cn