慢性乙型肝炎患者肾功能早期损害的横断面研究

韩雪，李菲，宋立文，刘建勇，宓余强△

临床研究

慢性乙型肝炎患者肾功能早期损害的横断面研究

韩雪1，2，李菲2，宋立文2，刘建勇2，宓余强2△

目的 了解慢性乙型肝炎患者的肾功能早期损害情况及其影响因素。方法 收集就诊于我院确诊为慢性乙型肝炎且未经系统治疗者的临床资料，并以同期健康体检者为对照，应用简化肾脏病饮食调整工作组（MDRD）方程和慢性肾脏病流行病合作工作组（CKD-EPI）方程计算患者及健康对照者的肾小球滤过率（eGFR）。并对影响eGFR的因素进行分析。结果 简化MDRD方程和CKD-EPI方程计算eGFR（M-eGFR、C-eGFR），528例慢性乙型肝炎患者中分别有88例（16.67%）和62例（11.74%）出现eGFR下降，较114例健康对照者中10例（8.77%）和6例（5.26%）的下降率高（χ2分别为4.518和4.156，P＜0.05）。多元线性回归分析显示，慢性乙型肝炎患者的年龄、乙肝表面抗原（HBsAg）和体质指数均是M-eGFR的影响因素；年龄、HBsAg、性别和血清白蛋白（Alb）水平是C-eGFR的影响因素；而患者的乙肝病毒载量（HBV-DNA）及乙肝e抗原（HBeAg）均不是M-eGFR或C-eGFR的影响因素。结论 慢性乙型肝炎患者可并发一定程度的肾功能早期损害，年龄和HBsAg水平是主要影响其肾功能的因素，临床上应注意对慢性乙型肝炎患者的肾功能进行监测。

肝炎，乙型，慢性；肾小球滤过率；肝炎表面抗原，乙型；肾功能早期损害

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染呈世界性流行，世界卫生组织最新发布，全球范围内慢性HBV感染者超过2.4亿［1］。2006年我国的慢性HBV感染者约9 300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2 000万例［2］。慢性乙型肝炎的治愈率低，多数患者需要长期的抗HBV治疗，以延缓和阻止疾病进展。随着核苷（酸）类似物药物的长期应用，临床上发现其中某些核苷（酸）类似物药物致一些患者的肾小球滤过率（eGFR）水平下降，甚至导致肾功能不全的发生，这引起临床肝病医生对慢性乙型肝炎患者肾功能变化的关注。近年来国内外有报道，慢性乙型肝炎患者基线eGFR水平可能已有不同程度的下降，但是对下降程度和影响因素各报道说法不一，且尚缺乏样本量大、入选和排除标准严格的临床研究［3］。本研究对未经系统治疗慢性乙型肝炎患者的eGFR做一横断面分析，以期进一步了解慢性乙型肝炎患者的肾功能水平与健康人群是否存在差异，并分析慢性乙型肝炎患者eGFR的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2013年5月—2014年7月就诊于我院确诊为慢性乙型肝炎患者（慢乙肝组）528例的临床资料，诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》［2］诊断标准。并同时符合以下纳入标准：（1）既往有乙型肝炎病史或血清乙肝表面抗原（HBsAg）阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性。（2）既往（HBV感染以来）血清丙氨酸转氨酶（ALT）持续或反复升高超过正常值上限（40 U/L）2倍以上，或肝组织学检查有肝脏炎性病变，且除外脂肪肝以及乙醇、药物损伤等因素。（3）本次就诊前未接受过系统治疗，未行抗HBV治疗。（4）检测前半年内未服用肾毒性药物。排除标准：（1）年龄在18岁以下者。（2）慢性HBV携带者。（3）合并肝硬化、肝癌或其他脏器恶性肿瘤患者。（4）合并丙肝及其他嗜肝病毒感染者。（5）合并肝肾综合征或乙肝相关性肾病患者。（6）合并糖尿病、高血压、结缔组织病等可能引起继发性肾功能损害患者。（7）妊娠期、哺乳期慢性乙型肝炎患者。（8）合并慢性肾炎、肾病综合征及其他原发性肾脏疾病患者。（9）虽无原发性肾脏疾病但本次尿检测有阳性结果（尿蛋白、尿红细胞、尿酮体等）或肾脏超声检查提示有器质性病变者。符合以上排除标准之一者即不可纳入本研究。同时以我院职工同期健康体检者114例为对照组，排除标准同上，纳入标准包括：（1）ALT和天冬氨酸转氨酶（AST）在正常范围。（2）无HBV感染。

1.2 测定指标和方法 记录患者的人口学资料（性别、年龄、身高、体质量），计算患者的体质指数（body mass index，BMI）；用全自动生化分析仪检测患者的肝肾功能，主要包括血清ALT（0～40 U/L）、血清白蛋白（Alb，35～50 g/L）、血肌酐（Scr， 17.7～107.0 μmol/L）、血尿素氮（BUN，1.7～8.3 mmol/L）等；用电化学发光法测定患者的HBsAg定量（0.05～52 000 IU/mL），乙肝e抗原（HBeAg）定性，试剂为罗氏原装进口检测试剂（Cobas e analyzers）；用PCR-荧光探针法测定患者的乙肝病毒载量（HBV-DNA，检测下限为500拷贝/mL），试剂为乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂盒（Diagnostic Kit for Quantification of Hepatitis B Virus DNA）。同时记录对照组的相应指标。

1.3 肾功能评估 根据研究对象的Scr水平、年龄、性别，分别使用简化肾脏病饮食调整工作组（the modification of diet in renal disease study，MDRD）方程［4］和慢性肾脏病流行病合作工作组（the chronic kidney disease epidemiology collabora⁃tion，CKD-EPI）方程［5］估算患者的eGFR分别为M-eGFR和C-eGFR。根据美国肾脏基金会（NKF）制定的肾脏病生存质量指导（kidney disease outcome quality initiative，K/DOQI）［6］，eGFR＜90mL·min-1·1.73m-2为eGFR下降。将未达到K/DOQI慢性肾脏病分期标准的eGFR下降定为肾功能早期损害。

1.4 统计学方法 使用SPSS 19.0软件分析。正态及近似正态分布的计量资料以±s表示，组间均数比较采用独立样本t检验，慢乙肝组M-eGFR和C-eGFR的比较采用配对样本t检验，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用秩和检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，eGFR与主要参数的关系采用多元线性回归分析（逐步法）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况和临床资料 慢乙肝组的男性比例、Scr水平高于对照组，年龄、Alb和BUN水平均低于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。慢乙肝组lg HBV DNA均数为6.11±1.78；HBeAg阳性364例。慢乙肝组的M-eGFR和C-eGFR水平均低于对照组，M-eGFR、C-eGFR在2组内的数值差异均有统计学意义，见表1。

Tab.1 Comparison of basic clinical feature between two groups表1 2组一般临床资料的比较

2.2 eGRF分布情况 慢乙肝组分别有3例患者的Scr和1例患者的BUN高于正常水平，对照组有1例患者的BUN高于正常水平。两种方程计算的eGRF（M-eGFR和C-eGFR）慢乙肝组出现下降（＜90 mL·min-1·1.73 m-2）分别为88例（16.67%）和62例（11.74%），高于对照组的10例（8.77%）和6例（5.26%），差异均有统计学意义（χ2分别为4.518和4.156，均P＜0.05）。

2.3 多因素分析结果 将528例慢性乙型肝炎患者的年龄、性别（男=1，女=2）、BMI、HBsAg、HBeAg、HBV-DNA、Alb等变量分别与M-eGFR、C-eGFR做多元线性回归分析。结果显示年龄、HBsAg和BMI 是M-eGFR的影响因素，年龄、HBsAg、性别和Alb 是C-eGFR的影响因素，见表2、3。

Tab.2 Multivariate linear regression analysis of risk factors for M-eGFR in Chronic Hepatitis B patients表2 慢乙肝组M-eGFR与相关因素的多元线性回归分析

Tab.3 Multivariate linear regression analysis of risk factors of C-eGFR in chronic hepatitis B patients表3 慢乙肝组C-eGFR与相关因素的多元线性回归分析

3 讨论

我国是HBV感染高发区，由于计划免疫的普及，乙肝的垂直传播已得到一定程度的控制，但乙肝仍然是我国面临的具有挑战性的难题［7］。随着慢性乙型肝炎患者长期抗HBV药物的应用，核苷（酸）类似物药物在抗HBV治疗中的肾损害问题受到临床研究者越来越多的关注。近年来也有报道，慢性HBV感染与肾功能早期损害存在某种关联，慢性HBV感染者的基线eGFR水平可能有一定程度的下降［3］。本研究表明，慢性乙型肝炎患者的肾功能早期损害率高于对照人群，从而在一定程度上证实了慢性HBV感染与肾功能早期损害的关联性。

简化MDRD方程较CKD-EPI方程计算所得慢性乙型肝炎患者的eGFR略低。有报道CKD-EPI方程更适用于计算中国慢性肾脏病患者的eGFR［8］，但哪种计算方程更适用于未达到慢性肾脏病诊断标准的肾功能早期损害者，尚需进一步观察。

本研究表明，慢性乙型肝炎患者的年龄是M-eGFR和C-eGFR的最主要影响因素，随着患者年龄的增大，eGFR逐渐降低，与刘成永等［9-10］的研究结论相似。有研究显示，随着年龄的增加，肾脏入球小动脉血管张力轻微增加、肾小球硬化比例显著增加［11］；另外，母婴传播是我国HBV感染的最主要的原因，大多数慢性乙型肝炎患者在围生期及婴幼儿期即感染HBV［12］，故大部分慢性乙型肝炎患者的感染时间与其年龄相符。所以，慢性乙型肝炎患者的年龄对其肾功能的负性影响除由生理性退变因素导致外，是否与HBV的感染时间有关，有待于进一步研究。

本研究发现，慢性乙型肝炎患者（除外慢性HBV携带者）的HBsAg是其eGFR（M-eGFR和C-eGFR）的影响因素，HBsAg水平越高的慢性乙型肝炎患者的eGFR水平越低。有观点认为慢性乙型肝炎患者eGFR下降的可能的机制是，HBV感染人体后通过免疫机制损伤肝细胞的同时也直接或间接对肾脏产生免疫损伤，其循环和（或）原位免疫复合物沉积于肾小球滤过膜并造成损伤，从而影响肾小球滤过功能［13］。本研究中HBsAg与患者肾功能的关系在一定程度上支持该观点。HBV感染时，HBV可在肾组织内表达，肾组织免疫组化染色HBsAg和HBcAg阳性率高，同时亦存在轻重不等的病理形态改变。慢性乙型肝炎患者的肾功能早期损伤还可能存在其他尚不清楚的机制，有待于进一步的临床与实验室研究。

本研究还发现，慢性乙型肝炎患者的性别是其C-eGFR的影响因素，女性患者的C-eGFR较男性患者高，这与易富等［10］报道男性HBV感染者比女性HBV感染者更容易发生肾功能损害的结论一致。慢性乙型肝炎患者的BMI、Alb水平可能是其肾功能（M-eGFR或C-eGFR）的影响因素。BMI对慢性乙型肝炎患者肾功能的负性影响可能与高BMI水平致高动脉僵硬度发生率［14］从而影响肾小球滤过有关。而慢性乙型肝炎患者的Alb水平对肾功能的负性影响机制尚不清楚，需进一步的研究。本研究还表明，慢性乙型肝炎患者的HBV-DNA、HBeAg不是其肾功能水平（M-eGFR或C-eGFR）的影响因素（P＞ 0.05）。这与刘成永等［9］报道HBV-DNA含量越高对肾脏的致病作用越强的结论不一致。

慢性乙型肝炎患者可能并发一定程度的肾功能早期损害，在慢性乙型肝炎的诊疗过程中应重视对患者肾功能的监测，尤其对年龄较大和（或）HBsAg高水平的患者。Scr、BUN是临床上最常用的肾功能评价指标，但是Scr在肾小球滤过功能下降到正常的1/2时、BUN在有效肾单位受损达到60%～70%时才明显上升，且两者都易受饮食、年龄、性别及多种疾病的影响，而eGFR是较Scr、BUN更为敏感的肾功能早期损害评估指标［15］，临床上除注意监测慢性乙型肝炎患者的Scr、BUN等常用肾功能指标之外，还应常规计算其eGFR，以尽早发现肾功能早期损害。在后续的抗HBV治疗中，eGFR还可能作为选用抗HBV药物的考虑因素之一，以最大程度地避免肾功能的进一步恶化。

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（2014-11-03收稿 2015-01-20修回）

（本文编辑 魏杰）

Cross-section study of early renal damage in patients with chronic hepatitis B

HAN Xue1，2，LI Fei2，SONG Liwen2，LIU Jianyong2，MI Yuqiang2Δ
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Tianjin Second People's Hospital，Tianjin Medical Research of Liver Disease
△Corresponding Author E-mail：yuqiangmi@163.com

Objective To investigate early renal damage of chronic hepatitis B（CHB）patients and the risk factors related to their renal function.Methods CHB patients who visited the second people's hospital but did not receive systemic treatment were enrolled in our study.Those who visited for general check-up with no hepatic findings during the same period were selected as control group.Glomerular filtration rate（GFR）of all the participants were estimated by simplified MDRD equation and CKDEPI equation（designated as M-eGFR and C-eGFR respectively）.Influence factors of eGFR were statistically analyzed.Results In the total 528 cases in CHB group，88（16.67%）and 62（11.74%）suffered declined M-eGFR and C-eGFR respectively.By contrast，10（8.77%）and 6（5.26%）cases in the total 114 cases in control group present declined M-eGFR and C-eGFR ac⁃cordingly.Percentages of renal function impairment，estimated by both M-eGFR and C-eGFR，were higher in the CHB group than those in control group.The difference was statistically significant（χ2=4.518，P＜0.05；χ2=4.156，P＜0.05）.Multiple linear regression analysis indicated that age，HBsAg and body mass index（BMI）were risk factors of M-eGFR while age，HBsAg，gender and serum albumin were risk factors of C-eGFR.On the other hand，HBV-DNA and HBeAg were not risk factors for M-eGFR or C-eGFR.Conclusion HBV infection can lead to early renal damage.Age and HBsAg are main risk factors of renal function impairment.Therefore，renal function should be scrutinized in CHB patients.

hepatitis B，chronic；glomerular filtration rate；hepatitis B surface antigens；early renal damage

R512.6+2

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.011

国家十二五科技重大专项基金资助项目（2012ZX10005004）

1天津医科大学研究生院（邮编300070）；2天津市第二人民医院，天津市肝病医学研究所

韩雪（1989），女，硕士在读，主要从事病毒性肝炎的基础与临床研究

△E-mail:yuqiangmi68@163.com