植物药提取物影响肿瘤细胞凋亡信号通路的研究进展

姜福琼 王剑松 邓丹琪 王晓琼

摘要：细胞凋亡是指在一定生理和病理情况下，机体为维护内外环境的稳定，细胞对内外信号刺激做出应答，通过基因调控，诱导、启动和实施凋亡程序，使细胞主动消亡的过程。肿瘤的发生与细胞凋亡异常密切相关。细胞凋亡的信号途径主要有死亡受体介导的外源性通路、线粒体介导内源性通路、内质网信号通路等。天然药物可以通过干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程，最终诱导触发肿瘤细胞分化发生凋亡。其中植物药提取物作用于凋亡信号途径中的一些重要因子可诱导肿瘤细胞凋亡是中医药抗肿瘤的分子机制之一。本文是关于植物药提取物通过作用于凋亡通路中的重要因子，诱发肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤研究进展的综述。

关键词：细胞凋亡；植物药；肿瘤；治疗

中图分类号：R273

文献标志码：A

文章编号：1007 - 2349（2015）03 - 0087 - 05

细胞凋亡（apoptosis）是1972年Kerr等[1]提出的一种不同于细胞坏死的细胞死亡方式，又称程序性细胞死亡（ pro-grdmmed cell death，PCD）。细胞凋亡指在一定生理和病理情况下，机体为维护内外环境的稳定，细胞对内外信号刺激做出应答，通过基因调控，诱导、启动和实施凋亡程序，使细胞主动消亡的过程。生物体内环境的稳定，不但依赖细胞的增殖和分化，也依赖于细胞的凋亡。从80年代末期开始，细胞凋亡成为了肿瘤病冈学、病理学研究热点，近几年的研究在凋亡信号转导途径、凋亡的生化反应机制以及凋亡的基因调控等方面都取得了显著的进展。但随着对凋亡发生分子机制的认识逐渐深人，人们也发现这一过程远非原来想象的那样简单，而是包含了复杂的调控机制。肿瘤的发生与细胞原癌基因的激活和（或）抑癌基因的失活有关，细胞凋亡的缺陷或受阻扰乱正常细胞的增殖、分化和死亡可能是肿瘤发生的基础之。Hanahan等[2]提出恶性肿瘤细胞的6大特征，即生长信号的自身满足、抑制生长信号的钝化、细胞凋亡的逃避、潜在的无限复制性、持续血管生长及组织入侵和转移。1992年英国科学家Hickman J A等[3]首次提出诱导肿瘤细胞凋亡可作为肿瘤治疗研究中的主要目标和手段以来，治疗性细胞凋亡干预作为一种发展中的疾病治疗手段，20世纪末已逐渐成为国内外肿瘤治疗研究的一个热点。

目前，抗肿瘤药物产品已发展形成为抗代谢药物、天然植物类、烷化剂类、抗生素类、激素类、调节免疫功能类、铂类及其他等7大类，160多个品种。植物药是以植物初生代谢产物如蛋白质、多糖和次生代谢物如生物碱、酚类、萜类为有效成分的原料药、制剂。植物药在天然药物中占主导地位。近年来，由于其在治疗上的独特优势（来自大自然，毒副作用小：在治疗艾滋病等疑难杂症上有广阔的前景）而倍受重视。在一些西欧国家（如德国）植物药、保健饮品已广为大众接受；美国已通过修改FDA的有关条款放宽对植物药的限制；而韩国、日本、台湾等国家和地区更是植物药的生产大户；香港斥巨资组建中药港；国内植物药的应用是勿庸质疑的。在1997年出台的国家知识创新工程中，植物药的研究倍受重视；昆明、上海等地的天然药物研究或筛选中心纷纷入选创新工程，势将大力推动国内的天然药物研究与开发。

细胞凋亡的信号途径主要有死亡受体介导的外源性通路、线粒体介导内源性通路、内质网信号通路。植物药提取物通过作用于凋亡信号通路上一些关键基因，干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程，最终诱导触发肿瘤细胞发生凋亡，是中医药抗肿瘤的分子机制之一。本文就关于细胞凋亡机制及各种植物药作用于凋亡通路上的主要基因进行抗肿瘤治疗研究进展综述如下。1 诱导细胞凋亡的主要信号通路1.1 外源性途径（死亡受体途径） 主要通过死亡受体通路诱导细胞凋亡，通过细胞外配体结合并激活细胞膜上的死亡受体激活细胞凋亡。肿瘤坏死因子受体（ TNF - Rs）是具有代表性的最大的死亡受体家族，主要包括TNFR I（p55，CD120a）、TNFRⅡ（p75，CD120b）等。其共同特点是：胞内区都具有转导细胞死亡信号所必需的一段高度同源性的氨基酸序列，即DD（ death domain）。近年来，发现的死亡结构域蛋白主要包括Fas相关结构域蛋白（Fas associated death domainprotein，FADD）、TNFR I相关死亡域结合蛋白（TNFRI - asso-（ciated death domain protein，TRADD）、相互作用受体蛋白（re-ceptor-interacting protein.RIP）等。TNFR I信号转导中最重要的分子是TRADD，它介导TNFR I的凋亡信号，也介导了TNFR I诱导转录核因子- KB（ NF - KB）和活性蛋白（activatorprotein -1，AP -1）活化的信号[4]。当配体TNF与TNFRs结合，TNFR I三聚体化，并激活TNFR I在质膜表面局部招募TRADD。TRADD可以引起两条信号转导通路的激活：1.通过招募FADD诱导细胞凋亡：TNFR I胞浆区的死亡结构域与TRADD羧基端的死亡结构域结合，TRADD向TNFR I胞浆区招募FADD，FADD再通过DED又进一步招募procaspase -8；procaspase -8发生同源活化，其下游caspase的级联反应导致细胞凋亡。2.通过肿瘤坏死因子受体相关蛋白2（ tumor necrosis factor receptor - associated factors 2，TRAF2）和RIP诱导转录因子活化：TRAF2和RIP使NF - KB诱导激酶（ NF - KB inducing kinase，NIK）活化。NIK使IkB发生磷酸化，并促进其分解和释放出NF - KB.使NF - KB发生活化，并进入细胞核，激活一系列基因表达，导致细胞凋亡发生[5]。TRAF和RIP还可以直接或间接地活化有丝分裂原/细胞外信号调节激酶1（ mitogen - activated protein kinase kinase kinase1，MEKKl）或相关的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen - activatedprotein kinase kinase kinase，MAPKKK），后者使c- Jun氨基末端激酶（c - Jun N- tenminal Kinase，JNK）和P38三肽区的苏氨酸/酪氨酸双磷酸化而激活JNK信号转导通路，使细胞色素-c（ cytochrome c，cyt -c）释放，即通过线粒体介导通路，最终导致细胞凋亡6]。

另一典型的死亡受体是Fas（又称CD95或Apo -1），多表达于激活的T细胞和NK细胞，是一个同源三聚体，每个三聚体分子结合三Fas分子，与三聚体的配体相集合后，Fas通过细胞内段的DD结合胞质中的Fas相关死亡结构域（ FADD），FADD氨基端含有的死亡效应结构域（DED），其与半胱氨酸蛋白酶-8（caspase -8）原域中的DED相互作用，Fas FADD及caspase -8形成死亡诱导信号复合体（death - in-ducing signaling complex，DISC），caspase -8酶原自我剪切活化成为活性caspase -8，启动下游的caspase通路诱导细胞凋亡[7]。现发现有两种Fas介导的凋亡：一种是细胞内生成高浓度DISC，进一步活化caspase -8；另一种是细胞内DISC生成量少，活化的caspase -8量也少，caspase -8催化Bid断裂为tBid，tBid最终诱导促凋亡蛋白自线粒体中释放[8]。1.2内源性途径1.2.1线粒体为核心成分介导的细胞凋亡途径 线粒体主要有内质、内膜、外膜和膜间隙组成。内膜含有ATP酶、电子传递链、腺苷酸转位子；外膜含有电压依赖的阴离子通道；膜间隙含有细胞色素C、caspase酶原、腺苷酸激酶和凋亡诱导因子。BCL -2家族在线粒体通路上起到核心的作用，该蛋白位于线粒体外膜上，目前已经发现20多种家族成员。Bcl-2家族包括Bcl -2、Bax、Bcl -X、Bcl -w、Bak、Bad、Al、NR - 13 Bid和Mcl -l，其中Bax、Bak、Bid、Bcl - Xs是促凋亡因子。促凋亡蛋白和拮抗蛋白的比率决定细胞是否生存。Bcl -2基因即细胞淋巴瘤/白血病-2基因是研究最早的与凋亡有关的基因，是一种凋亡抑制基因，它可使DNA受损的细胞能长期生存，又称长寿基因，是维持癌细胞无限制生长的主要基因。Bcl -2对细胞周期无明显影响，而对细胞死亡的干扰有选择性，阻止了细胞死亡的最后途径，包括核苷酸内切酶对DNA的降解。BCL-2家族成员的一个显著特征是形成同源或异源二聚体，Bax是Bcl -2的一种同源蛋白，Bax既可以形成同聚体，又可与Bcl -2形成异二聚体（Bcl - 2/BCl -2、Bcl - 2/bax、bax /bax），通过它们之间的不同比例来调节细胞凋亡[16]。位于胞浆的Bid被caspase -8切割成截断的Bid（trun-cated Bid， tBid），tBid有很强的促凋亡活性，将凋亡信号传递至线粒体，造成线粒体损伤并激发线粒体通透性增加，释放细胞色素C[9-10]。细胞色素C是线粒体释放的前凋亡分子，导致线粒体膜电位降低。细胞色素C（ Cyt -c）从线粒体释放后，在dATP和ATP作用下与细胞浆中的凋亡蛋白酶激活因子（Apaf -1）形成多聚复合物，通过复合物氨基末端的caspase募集域募集细胞质中的procaspase -9，使其剪切活化，启动caspase通路[11]。大量证据表明，细胞色素C从线粒体释放至胞质是引发凋亡关键步骤。凋亡过程中细胞色素C的释放是线粒体外膜通透性增高的结果。关于细胞色素C释放的具体机制，目前主要有两种假说：①线粒体外膜蛋白聚合形成膜通透转运孔（PTP）复合体，导致外膜非特异性断裂；②Bcl -2家族蛋白形成通道，调控细胞色素C释放[12-13]。1.2.2内质网介导细胞凋亡的途径在内质网通路中Ca2起到非常重要的作用，内质网中钙离子平衡的破坏或内质网蛋白增多都会诱导caspase-12表达，进而激活caspase-12剪切caspase -3诱导细胞凋亡。此外，Bax抑制因子-1（Baxinhibitor -l，BI -1），调节内质网介导的细胞凋亡通路和钙离子的释放。Bl-1的过度表达减少内质网钙离子进入细胞质，从而减少线粒体内钙离子聚集，抑制细胞凋亡。相反，细胞内BI一1不足或缺乏，使Bax表达增强，启动内质网释放Ca2，线粒体内Ca2+过度聚集使PTP开放，cyt-c释放，进入线粒体介导凋亡途径[14]。

外源性及内源性通路最终分别活化caspase -8、9（启动因子），活化的caspase -8、9依次激活caspase -3、6、7（执行因子），激活的caspase -3、6、7启动caspase级联反应，最终降解细胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起细胞凋亡。在caspase家族中，caspase -2在细胞程序化死亡中起到重要的作用，它即是启动子，也是一个效应caspase[15]。内质网通路与线粒体通路、死亡受体通路之间存在着密切的关系，不能截然将其区分开来，各种冈素作用于这些凋亡信号通路中的蛋白、基因都可能启动凋亡的发生。2 植物药对肿瘤细胞凋亡信号通路的作用机制

中药与细胞凋亡研究不断深入，目前已由凋亡现象观察过渡到基因水平、分子水平的研究，使植物药提取物对肿瘤细胞的凋亡信号通路的影响研究也有了进展，如姜黄素、槲皮素、苦参碱、大蒜素、芦荟大黄素、喜树碱、重楼皂苷五味子多糖、丹皮酚、微囊藻毒素、三七皂苷、金雀异黄素、紫草索、榄香烯乳、卡瓦胡椒素B、小檗碱、胡桃醌等植物提取物抗肿瘤的机制也有进展。2.1 影响信号通路中癌基因或抑癌基因的表达在肿瘤的发生发展过程中，肿瘤细胞表达的癌基因或抑癌基因起重要的调控作用，其中的某些基因发生缺失、突变或过度表达，可导致癌细胞增殖失控或凋亡受阻，因此，如何调控这些癌基因、抑癌基因或其相应产物，使异常表达的基因得到逆转、关闭或降低其表达水平即可达到治疗肿瘤的目的2.1.1 bcl -2基因家族 人参皂甙（Ginsenosides）是从五加科植物人参的根茎叶中提取精制而成，能够通过抑制凋亡基因Bcl -2基因表达，降低Bcl -2 /bax比率来诱导人肿瘤细胞产生凋亡[16.36-38]。淫羊藿甙（icarrin，ICA）来源于淫羊藿的干燥地上部分，能够诱导HL-60细胞发生凋亡，其机理可能与下调Bcl -2和c- myc.基因mRNA和蛋白表达水平密切相关[17]。王志红等[18-19]研究，发现盐酸小檗碱可通过下调bcl -2的表达而达到对HL - 60细胞的诱导分化目的，刘跃亮等[20]用双氢青蒿素作用于人骨肉瘤细胞143B后发现，双氢青蒿素具有较明显的抑制人骨肉瘤细胞的增殖且促进其凋亡的作用，可能通过下调细胞增殖相关蛋白PCNA、Bcl-2和上调促凋亡蛋白Bad和Caspase -3，启动凋亡程序，致143B细胞发生凋亡。梁向华等[21]发现雷公藤内酯醇在体外能抑制人绒癌细胞株JAR增殖，诱导其凋亡；凋亡调控蛋白BCL-2/BAX表达水平的变化可能是TP诱导JAR细胞凋亡的重要机制。韩莹等[22]发现β-榄香烯能够有效抑制人胃癌SGC-7901细胞的增殖，并且能够通过调控Bax和Br.1-2蛋白表达，从而达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的。仇风启等[23]白藜芦醇能诱导MDA - MB - 231细胞凋亡增加，这可能与白黎芦醇激活Caspase -3蛋白同时抑制凋亡相关蛋白Bel -2和Bel -xl表达有关。江皓等[24]重楼皂甙I能抑制PC9细胞的体外增殖，且抑制作用表现出时效和量效关系，其机制可能与G2/M期阻滞、促进细胞凋亡、降低Bcl -2蛋白表达、增加Bax及caspase -3蛋白表达有关。2.1.2

p53基因 P53基因作为重要的抗癌基因，日益受到人们的重视。P53基因与细胞凋亡有密切的关系，正常的P53基因，即野生型P53基因（wtP53）与突变型P53基冈均参与细胞凋亡的调节，但二者的作用不同，wtP53对凋亡具有促进作用，其主要生物学功能足：诱导细胞生长停滞于Gl期，DNA损伤后诱导细胞程序性死亡；而突变型P53则对凋亡有抑制作用。故P53基因的功能状态是影响细胞凋亡的主要因素，野生型P53是某些细胞内DNA损伤无法修复时导致细胞凋亡发生的重要调控基因，而突变型P53不仅失去正常的肿瘤抑制基因的作用，而且部分出现癌基因的促进细胞增殖的作用，使突变细胞逃避凋亡途径而发生肿瘤。实验证明[25]，大蒜素通过促进抑癌基因p53和p21的表达诱导人早幼粒细胞白血病HL-60细胞和胃癌BGC- 823细胞凋亡。2.1.3 C - myc基因 C- myc基因是细胞凋亡调控中又一个重要的相关基因，其表达产物既可推进细胞周期，促使细胞转化，抑制细胞分化，又可介导细胞凋亡的发生。C-myc诱导的细胞凋亡发生在细胞周期的不同时期，并与细胞的种类、细胞的生长条件以及引起C-myc不当表达的原因等有关，并不为所有类型的细胞凋亡所必需。C- myc原癌基因编码一种DNA结合蛋白，是转录因子，具有双重效应，常与其他细胞凋亡调控蛋白一起对细胞的凋亡起调控作用。通常，C-myc基因表达与其他促癌条件共存时，起促细胞增殖的作用；与其他抑癌条件共存时，就反过来导致细胞走向死亡。甘草、半边旗提取物6F可下调肿瘤细胞c- myc表达[26]。谢超等[27]研究发现曲古抑菌素A（ TSA）、淫羊藿甙（ICA）诱导急性非淋巴细胞白血病HL - 60细胞株分化过程中引起c- myc基因的表达下调，G - CSF基因表达上调，从而影响细胞凋亡。2.2影响信号通路中蛋白或者酶的表达2.2.1 caspase家族 覃红斌等[28]研究姜黄素对人胃癌BGC - 823细胞的影响时见到姜黄素对人胃癌BGC - 823细胞增殖具有明显抑制作用，呈浓度依赖性促进细胞凋亡，这种生物学效应可能与激活Bax蛋白表达、抑制Bcl -2蛋白表达而活化Caspase -3的信号通路有关。姜黄素能抑制胃癌KATO - Ⅲ和结肠癌HCT - 116细胞增殖并诱导凋亡，其诱导凋亡的机理是导致PARP断裂，激括caspase -8活性，启动Fas凋亡途径[29]。乌龙茶多酚诱导人组织淋巴瘤U937细胞凋亡时发现，乌龙茶多酚可通过释放细胞色素C，活化caspase -9、caspase -3来诱导细胞凋亡。研究均提示诱导肿瘤细胞凋亡是通过触发细胞色素C从线粒体向胞质的释放，伴有一些caspase激活而实现的，并可见上调bax表达和下调bcl -2蛋白表达[30]。2.2.2拓扑异构酶喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到，喜树碱对肠胃道和头颈部癌等有较好的近期疗效。喜树碱是拓扑异构酶I的阻断剂，能够诱导白血病、结肠癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞凋亡。羟基喜树碱抗癌活性超过喜树碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效，对胃癌细胞具有较强的作用，可诱导三株不同分化程度的胃癌细胞SGC-7901（中分化）、MKN-45（低分化）、MKN-28（高分化）凋亡，其诱导胃癌细胞的凋亡率与胃癌的分化程度有关[31]。小檗碱同时具有Topo I及TopoⅡ双重靶点，从而干扰DNA复制、重组和基因表达而发挥疗效[19]。2.2.3对端粒酶活性的影响 端粒酶可能是目前已知的最为广谱的恶性肿瘤分子标记物，并且与细胞周期和肿瘤凋亡基因表达关系密切。鉴于端粒酶在肿瘤发生和发展中所扮演的重要的角色，端粒酶活性的抑制可能是某些抗癌药物发挥作用的机制。何松等[32]实验证明，肝癌细胞株中大多有端粒酶活性表达，并利用PCR-ELISA法定性检测了不同浓度的苦参碱对肝癌细胞HepG -2端粒酶活性的影响。结果显示苦参碱对HepG-2的端粒酶活性有一定的抑制作用。周喜汉等[33]研究喜树碱对人结肠癌细胞SW1116细胞的影响时采用2TRAP- ELISA测端粒酶活性，半定量RT-PCR法检测hTERT mRNA表达。结果见到喜树碱能通过下调hTERT表达而有效地抑制SW1116细胞端粒酶活性，从而抑制其增殖。2.2.4蛋白激酶某些中药诱导肝癌细胞凋亡的机理还与蛋白激酶（PKC）、cAMP等信息分子有关，PKC可拮抗皮质激素诱导的胸腺细胞凋亡，槲皮素作为PKC的拮抗剂，可逆转这种作用，增强机体对肿瘤细胞的吞噬能力，诱导细胞发生凋亡。槲皮素能降低PTK活性，抑制cAMP和cGMP的磷酸二酯酶，增加cAMP水平，降低cGMP水平，调节细胞内二者的比值，控制细胞凋亡的蛋白磷酸化，导致肿瘤细胞发生凋亡34J。人参皂苷G-Rh2为人参皂苷的主要成分，具有抑制癌细胞向其他器官转移，增强机体免疫力的作用，它能通过细胞内Caspase-类半胱氨酸蛋白酶进行信号传导而诱导人黑色素肿瘤A375-S2细胞发生凋亡[35-38]。3结语

中药诱导肿瘤细胞凋亡是一个新兴的课题，阐明中药诱导肿瘤细胞凋亡的机制有助于医学临床和科研工作的深入，其重要意义已为广大学者所认同。人们对凋亡机制的研究取得了十分迅速的进展，但仍有很多问题需要更进一步的了解，要想通过精致的调控网络完全清楚凋亡的复杂机制在目前看来仍尚需时日。植物药提取物能诱导肿瘤细胞凋亡的机制是多环节、多途径的，但其最根本的机制是什么，有待进一步研究。参考文献：[1] Kerr JFR ，Wyllie AH，Currie AR. Apoptosis：a basic biological phenom-enon with wide ranging implications in tissue kinetics[J].Br J Cancer，1972，26：239 - 245.[2] Hanahan D，Weinberg RA. The hallmarks of cancer[J].Cell，2000，100（1）：57 -70.[3] Hickman JA. Apoptosis induced by anticancer drugs[J].Cancer Metastasis Rev，1992，11（2）：121 -139.[4] Sharma V，Tewari R，Sk UH，et al.Ebselen sensitizes glioblastom a cellsto tumor necrosis factor（ TNF alpha） - induced apoptosis through tw。distinct pathways involving NF-kappa B down regulation and Fas mecliated formation of death induc，ing signaling complex[J].Int J Cancer，2008 ，123（9）：2204 - 12.[5] Futosi K，Fodor S，M6csai A.Reprint of Neutrophil cell surface receptors and their jjUracellular signal transduction pathways[J].Int Immu-nopharmac01，2013 Dec，17 （4）：1185 - 97.[6] DOJidelinger Y， Aguileta MA， Goossens V，et al.RIPK3 contributes to TNFRI - mediated RIPKl kinase - dependent apoptosis in conditions of cIAPl/2 depletion or TAKl kinase inhibition[J].Cell Death Differ， 2013 ，20（10）：1381- 92.[7] Scihneider - Brachert W， Heigl U， Ehrenschwender M.Membrane traf-ficking of death receptors：implications on signaling[J].Int J Mol Sci， 2013 ，14（7）：14475-503.[8] Sessler T， Healy S，Samali A， et al.Structural determinants of DISC function：new insights into death receptor - mediated apoptosis signa-ling[J].Pharmacol Ther，2013 ，140（2）：186 - 99.[9] Parys JB. The lP3 Receptor as a Hub for Bcl -2 Family Proteins in Cell Death Control and Beyond[J].Sci Signal，2014，7（312）：pe4.[10] C.hen J， Li HM，Zhang XN，et al.Dioscin-induced apoptosis of hu-man LNCaP prostate carcinoma cells through activation of caspase -3 and modulation of Bcl-2 protein family[J].J Huazhong Univ Sci Te.chnolog Med Sci，2014 ，34（1）：125 - 30.[11] Cillies LA，Kuwana T Apoptosis regulation at the mitochondrial outer membrane[J].J Cell Biochem ，2014，115 （4）：632 - 40.[12]Trokar T， Ulk：ny J. The machematical model of the Bcl -2 family medi-ated MOMP regulation can perform a non - trivial pattern recognition [J]. PLoS One，2013，8（12）：e81861.[13] Parys JB. The IP3 Receptor as a Hub for Bcl -2 Family Proteins in Cell Dealh Control and Beyond[J].Sci Signal，2014，7（312）：pe4.[14] Gillies LA，Kuwana T. Apoptosis regulation at the mitochondrial outer membrane[J].J Cell Biochem，2014，115 （4）：632 - 40.[15] Tokar T， Ulicny J. The mathematical model of the Bcl -2 family medi- ated MOMP regulation can perform a non - trivial pattern recognition[J]. PLoS One，2013，8（12）：e81861.[16]馀晓军，石淑文，汤永民，等.人参皂苷Rh -2抗白血病多药耐药细胞K562/VCR作用研究[J].中草药，2010 ，07：1131-1135.[17]顾欣，杨丹丹，王丽，等.淫羊藿甙诱导甲状腺癌细胞系SW579的分化及恶性表型逆转的实验研究[J].中国现代普通外科进展.2012 ，07：505 - 509.[18]王志红，林菁.盐酸小檗碱对HL-60细胞的诱导分化及其作用机制[J].中国药科大学学报，2006 ，02：165-168.[19]廖霞，李彩虹，丁航，黄连提取物盐酸小檗碱对三种肿瘤细胞株增殖的影响[J].东南大学学报（医学版），2011，02：344 - 346.[20]刘跃亮，罗进勇，张彦，等.双氢青蒿素对人骨肉瘤细脆株143B增殖和凋亡的作用[J].中国药理学通报，2012 ，12：1719-1723.[21]梁向华，黄骁吴雷公藤内酯醇对人绒毛膜癌细胞株JAR增殖凋亡及凋亡调控蛋白BCL - 2/BAX表达的影响[J].南京医科大学学报（自然科学版），2011，02：166 - 169，240.[22]韩莹，张玲，吴瑶.B一榄香烯对人胃癌scc-7901细胞增殖抑制作用及对Bax和Bcl -2蛋白表达的影响[J].实用预防医学，2013，06：748 - 750.[23]仇凤启，孙大鹏，赵丹，等，白藜芦醇对乳腺癌MDA - MB - 231细胞凋亡及Bcl -2蛋白表达的影响[J].解剖科学进展，2012，01：46 - 49.[24]江皓，苏丹，马胜林.重楼皂甙I对肺腺癌细胞株PC9增殖及凋亡的影响[J].肿瘤学杂志，2012，03：166-169[25]李清春，张景强，余焕玲.大蒜的抗癌作用[J].中国调味品2011，02：4-6，10.[26]洪卫，张沂平，郭勇.中药诱导肿瘤细胞凋亡研究进展[J].浙江中西医结合杂志，2009，07：451-454.[27]谢超，董伟，温培娥，等，曲古霉素A和淫羊藿甙诱导HL–60细胞分化过程中nm23和c-myc及G-CSF表达变化的研究[J].中华肿瘤防治杂志，2008，07：481 -486[28]覃红斌，魏蕾，张京伟，等姜黄素诱导胃癌BGC细胞凋亡的作用及机制研究[J].细胞与分子免疫学杂志，2011，l l：1227-1230[29] Clutterbuck AL，Allaway D，Harris P，et al_Curcumin reduces FJrosta-glandin E2，matrix metalloproteinase -3 and proteoglyCan release in the secretome of interleukin ip - treated articularCartilage[J].F1000Res，2013，2：147.[30] Lin JK，Lin-Shiau SY. MeChanisms of hypolipidemir and anti -ohe- sity effects of tea ancl tea polyphenols[J].Mol Nulr Food Res，2（X）6， 50（2）：211 -7.[31]胡文晋，胡巍，方芸.喜树碱类药物抗肿瘤机制研究进展[J]，中国药房，2012.27：2581 - 2584.[32]何松，左国庆，张燕，等.苦参碱对肝癌细胞HepC2端粒酶活性调控的体外研究[J].重庆医学，2008，03：291 - 292，295.[33]周喜汉，韦星，黄赞松，等.苦参碱对结肠癌SW1116细胞增贿及端粒酶活性的影响[J].中药材，2009，06：923-925[34]刘彦芳，秦莉，张达，等.槲皮素的生物学活性研究进展[J].国际眼科杂志，2009，05：941 - 943.[35]刘艳红，章秀丽，陈少文，等.人参皂苷Rh2诱导人肝癌HepG2细胞凋亡的研究[J].中国实验诊断学，2011，12：2011-2013[36]程汝滨，葛宇清，黄真.人参皂苷Rh_2抗肿瘤转移的功能研究进展[J].中南药学，2013，03：211 - 213.[37] Xia X，Jiang B， Liu W，et aI.Anci - tumor activity of three novel clerivatives of ginsenoside on colorectal cancer cells[J].Steroids.2014 ，80：24 -9.[38] Chen B，Jia XB. Apoptosis-inducing effect of ginsenoside Rg6nn hu-man lymphocytoma JK cells[J].Molec：ules，2013 ，18（7）：8109-19

（收稿日期：2014 - 12 - 18）