3,4,5-三氟-2'-硝基联苯的工艺合成

刘承先

（常州工程职业技术学院，江苏 常州 213164）

氟唑菌酰胺是巴斯夫公司新开发的农药杀菌剂品种，2012年上市，3,4,5-三氟-2′-硝基联苯是合成氟唑菌酰胺的重要中间体[1-2]。Volker等[3]报道在高温加压下，以PdCl2和催化剂A共同催化偶联反应，合成上述偶联化合物。催化剂A无商品化产品出售，PdCl2粉末回收困难，价格昂贵，均难以在工厂生产中应用[图1(a)]。Shabalin等[4]报道在氧化汞存在下，以乙酸钯和催化剂B协同催化邻氯硝基苯与硼烷钾盐反应。催化剂难回收，反应收率低，危险性大[图1(b)]。Zhao等[5]报道在磷酸汞存在条件下，以三氟乙酸钯和三苯基磷催化邻硝基苯甲酸与五氟甲苯的偶联反应。反应温度高，时间长，催化剂价格昂贵难回收，磷酸汞毒性大，使用不安全[图1(c)]。Xie等[6]报道了以相同的邻硝基苯甲醛也五氟甲苯为原料，氯化钯替代乙酸钯，催化合成偶联化合物，反应收率低，催化剂难以得到回收[图1(d)]。其他文献也报道了类似的合成方法[7-9]，均存在反应收率低，反应温度高、时间长，催化剂难回收等问题，不适合工业化生产。

图1 3,4,5-三氟-2′-硝基联苯及类似物的偶联合成方法

为了解决氟唑菌酰胺偶联中间体的合成工艺方法，作者在文献[10]方法基础上进行了改进，以分 子筛与氯化钯通过反应络合，制备合成了Ms-Pd催化剂。该催化剂性质稳定，负载后Pd2+在分子筛中的分散率高，反应完成后静置反应液，Ms-Pd沉降后得到分离。考察了反应缚酸剂、反应溶剂、反应温度、催化剂套用次数等对反应收率的影响。反应式如图2。

图2 Ms-Pd催化合成氟唑菌酰胺中间体

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance 400MHz核磁共振仪，瑞士Bruker公司；气相色谱仪，GC-2014，日本岛津公司；液相色谱仪，Agilent 1260，美国安捷伦公司，旋转蒸发仪，Eyela N-1100。

2-硝基氯苯，99%，阿拉丁试剂公司；3,4,5-三氟苯硼酸，97%，阿拉丁试剂公司，无水氯化钯，Pd质量分数59%，阿拉丁试剂公司；4A分子筛，80～100目，阿拉丁试剂公司，其他试剂均为分析纯。

1.2 合成

1.2.1 Ms-Pd催化剂的制备

在20mL丙酮溶液中，加入150mg（0.84mmol）PdCl2和10g 4A分子筛（经马弗炉干燥，80～100目），室温搅拌2天后，抽滤，用丙酮冲洗滤饼，烘干后得到淡黄色粉末状固体9.8g，即为Ms-Pd催化剂。

1.2.2 3,4,5-三氟-2′-硝基联苯的合成

在装有搅拌的烧瓶中，置入12.8g （0.13mol） 碳酸钾和0.1g Ms-Pd，加入20mL DMF、17.2g（0.11mol）邻氯硝基苯和17.6g（0.1mol）3,4,5-三氟苯硼酸，在40℃下搅拌10h，停止反应。回收溶剂和催化剂，萃取浓缩后得到粗品，加入30mL甲基环己烷和3mL异丙醇重结晶得到目标化合物3,4,5-三氟-2′-硝基联苯23.7g，淡黄色结晶固体，熔点78.1～78.3℃（文献[3]熔点：79℃），液相含量98.3%，收率92%。1H NMR （400 MHz，CDCl3）δ8.00～8.05 （m,2H），7.90～7.75（m，1H），7.67～7.55（m，1H），7.27～7.14（m，2H）;13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ151.9，151.0，141.2，139.1，136.5，135.1，129.4，128.5，128.0，124.7，113.8，112.5。

2 结果与讨论

2.1 缚酸剂对偶联反应的影响

在反应体系中加入缚酸剂，可以有效地中和偶 联反应过程中产生的酸，有利于推动反应进行。投料0.1g（0.5%） Ms-Pd、20mL DMF、17.6g（0.1mol）邻氯硝基苯和19.3g （1.1mol）3,4,5-三氟苯硼酸，在40℃下搅拌10h，对缚酸剂及其用量进行了优化，用有机碱三乙胺、吡啶、哌啶作缚酸剂，反应速度快，副产物多；碳酸氢钠作碱，碱性稍弱，反应速度慢，原料转化不完全；氢氧化钠和氢氧化钾碱性太强，反应出现明显副产物。当使用1.3mol以上的碳酸钾作缚酸剂时，收率达92%。

表1 不同缚酸剂对反应收率的影响

2.2 反应溶剂对偶联反应的影响

反应溶剂具有不同的极性、介电常数等物理性质，很多反应都受到溶剂效应的影响。不同溶剂对反应收率的影响见表2。由表2可见，常用溶剂甲醇、四氢呋喃等对三氟苯硼酸溶解性低，原料转化不完全，收率偏低。以DMF为溶剂时，反应收率最高，且容易回收。

表2 不同溶剂对反应收率的影响

2.3 反应温度对偶联反应的影响

Suziki偶联反应受热力学因素影响显著，温度过低，反应速率较慢，反应温度对反应收率的影响见表3。由表3可见，在10℃下反应10h产物收率低，原料转化不完全。温度过高，产物收率降低较明显，有副产物生成。以原料转化完全为反应终点的判断依据，对反应温度进行了优化，在40℃下反应10h，反应效果最为理想。

2.4 反应压力对偶联反应的影响

反应压力对反应收率的影响见表4。由表4可见，适当提高反应压力可以有效地提高原料的转化速度，但能耗较高，且对设备要求比较高。反应体系压入氮气，在不同压力下，原料3,4,5-三氟苯硼酸的转化及反应收率情况，提高反应压力，显著缩 短反应时间，对反应设备要求高；在常压下，适当延长反应时间，反应收率可达到92%，液相含量98.3%。

表3 反应温度对反应收率的影响

2.5 催化剂对偶联反应影响

催化剂可促进反应平衡移动，提高原料的转化率向产物生成方向进行，并有效缩短反应时间。钯类催化剂价格昂贵，用量过多，会造成催化剂成本提高。催化剂用量过少，反应速度慢或不反应。对Suziki偶联反应常用的几种催化剂进行了对比实验，结果见表5。由表4可见，加入0.5%和1.0%的Ms-Pd催化，反应效果最好。

2.6 催化剂的回收套用

Ms-Pd是一种分子筛负载钯的催化剂，呈固体 粉末状，性质比较稳定，不溶于反应体系。反应结束后，抽滤洗涤即可回收催化剂，回收率达98%。套用次数对收率的影响见表6。由表6可见，催化剂烘干后循环套用，反应套用4次后，反应活性无明显降低，偶联产物收率仍可达到92%。

表5 催化剂对反应收率的影响

表6 Ms-Pd催化剂套用次数对收率的影响

3 结 论

（1）分子筛与氯化钯自制Ms-Pd催化剂，用量为0.5%（质量分数），催化活性高。催化剂回收率98%，套用4次，催化剂活性无降低。

（2）邻氯硝基苯和3,4,5-三氟苯硼酸反应，通过工艺优化，确定最佳反应条件为：以DMF为溶剂，碳酸钾为缚酸剂，反应温度40℃，Ms-Pd作催化剂，反应10h，偶联产物收率92%，液相含量98.3%。

（3）反应无需高温加压，后处理简便，回收催化剂后，反应液浓缩精制即可得到产品。无磷酸汞等高毒催化剂使用，工艺环保。本工艺合成方法对氟唑菌酰胺的合成工艺开发具有参考价值。

[1] Jasch H，Scheumann J，Heinrich M R. Regioselective radical arylation of anilines with arylhydrazines[J].J. Org. Chem.，2012，77（23）：10699- 10706.

[2] Wolfgang R，Christopher K，Peer S S，et al. Method for manufacturing aryl carboxamides：WO，2009135860[P]. 2009-11-12.

[3] Volker M，Peer S S，Kathrin W S，et al. Method for producing substituted biphenyls：WO，2009156359[P]. 2009-12-30.

[4] Shabalin A Y，Adonin N Y，Bardin V V，et al. The influence of the nature of phosphine ligand on palladium catalysts for cross-coupling of weakly nucleophilic potassium pentafluorophenyltrifluoroborate with ArHal and PhCH2Hal (Hal=Br，Cl)[J].Tetrahedron，2014，70 （10）：3720- 3725.

[5] Zhao Huaiqing，Wei Ye ，Xu Jing，et al. Pd/PR3-catalyzed cross-coupling of aromatic carboxylic acids with electron-deficient polyfluoroarenesviacombination of decarboxylation with sp2 C-H cleavage[J].J. Org. Chem.，2011，76（3）：882-893.

[6] Xie Kai，Yang Zhiyong，Zhou Xingjian，et al. Pd-catalyzed decarboxylative arylation of thiazole，benzoxazole，and polyfluorobenzene with substituted benzoic acids[J].Org. Lett.，2010，12（7）：1564-1567.

[7] Yin Liang，Zhang Zhanhui，Wang Yongmei. PEG (300)-PdCl2promoted efficient and convenient Suzuki-Miyaura coupling of aryl chlorides with arylboronic acids[J] .Tetrahedron，2006，62（40）：9359-9364.

[8] Korte A，Lohmann J K.，Grote T，et al. Process for the preparation of substituted 2-nitrobiphenyls：WO，2010102980[P]. 2010-09-16.

[9] Nicolay Y. AdoninD，Babushkin E.，et al. The effect ofN-heterocyclic carbene ligands in the palladium-catalyzed cross-coupling reaction of K[C6F5BF3] with aryl iodides and aryl bromides[J].Tetrahedron，2008，64（25）：5920-5924.

[10] Dey R，Sreedhar B，Ranu B C. Molecular sieves supported palladium(Ⅱ) catalyst：Suzuki coupling of chloroarenes and an easy access to useful intermediates for the synthesis of irbesartan，losartan and boscalid[J].Tetrahedron，2010，66（13）：2301–2305.