冠心病合并糖尿病患者冠脉支架植入术后再狭窄研究进展

杨文韬，吴晓玲，张培东南方医科大学，广东 广州 50000；南方医科大学珠江医院心内科，广东 广州 508

生活水平的提高和生活方式的改变使糖尿病患者日趋增多，糖尿病（DM）已被指南定义为冠心病的“等危症”。这两种疾病不仅发病人群相似，而且病理机制存在诸多交集。目前，对冠心病手术治疗采取最普遍的治疗措施是冠脉介入治疗（PCI），术后血供重新恢复，但却不能解决引起冠脉粥样硬化的危险因素，仍有近10%出现再次狭窄的情况［1］。因此，研究支架植入术后再狭窄病理生理反应引起的成为研究热点之一。有研究表明：冠心病合并糖尿病患者治疗后其冠状动脉再闭塞率约为无糖尿病患者的2倍［2］。探究糖尿病合并冠心病PCI术后再狭窄的相关因素，可以为这类型的群体在治疗策略上提供一定的帮助。

1 糖尿病合PCI术后再狭窄机制

1.1 内皮功能障碍

对于冠心病合并DM患者，伴发的高血糖,高血脂，高胰岛素血症和炎症反应会损伤内皮并使其修复功能减退，内皮下胶原组织长时间暴露引起一氧化氮（NO）、前列环素（PGI-2）等内皮源性血管舒张因子生成减少，活性降低，导致血管收缩，管腔狭窄。内皮也是凝血纤溶的调节中心，损伤使内皮的抗凝功能转变成促凝，激活内源和外源的凝血途径，凝血酶大量生成，参与动脉粥样硬化［3］。

1.2 平滑肌增生

目前2型糖尿病的主要病因为胰岛素抵抗（IR），而IR常伴有高胰岛素血症，胰岛素是促细胞分裂因素，可促进血管平滑肌细胞的活化，并刺激动脉粥样硬化相关细胞因子加速血管平滑肌细胞增生和动脉中层向内膜的迁移，逐渐形成新的内膜，使管腔变窄［4］。

1.3 凝血系统异常

IR患者血液中的血小板在高胰岛素血症情况下被激活成“糖尿病血小板［5］”，其表面高表达的GPⅠb和GPⅡb/Ⅲa使凝血功能失调，血管性血友病因子、血小板、纤维蛋白原反应异常，同时其凝血因子、血栓素A2（TXA2）增加，易致血栓的形成［6］。

1.4 纤溶系统异常

在胰岛素及其前体物质同时作用下，血管壁和内皮细胞中纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）合成增加，在动脉硬化病灶和正常动脉的水平均升高，尤其在已有心血管病变基础上升高明显，纤维蛋白溶解减少，使内源性纤溶系统活性减弱，血栓溶解减少，引起糖尿病患者的血液高凝状态，导致发生急性心血管事件的风险增高［7］。

1.5 生长因子表达增加

糖尿病患者的各项生长因子如胰岛素样生长因子，血小板源性生长因子，纤维母细胞生长因子，内皮源性血管松弛因子，转移生长因子以及内皮素的产生增多,这些生长因子可促进平滑肌细胞的增殖和迁移,加速再狭窄的病理过程［3］。

1.6 胶原与纤维连接蛋白合成增加

冠心病合并糖尿病患者，细胞外基质基因合成与转移增加，导致大量Ⅳ型胶原与纤维连接蛋白合成，增多的细胞外基质可诱导血小板聚集反应增强［8］。

1.7 免疫细胞异常

高糖代谢产物、高胰岛素血症、高脂血症可促进单核细胞和淋巴细胞的趋化。单核细胞和淋巴细胞的局部增多既加快细胞外基质合成，也加剧血管内皮损伤，促进平滑肌细胞的增殖，使舒/缩血管比例失调，进而引起血管收缩，管腔变窄[3]。

2 糖尿病合PCI术后再狭窄危险因素

2.1 患者因素

2.1.1 性别 曾有多项研究表明，男性的冠心病绝对风险更高。但近期一项研究表明女性糖尿病患者发生冠心病的风险比男性高44%。且在此之前，一项小规模的Meta分析曾发现，女性糖尿病患者的心血管死亡风险比男性升高46%，这可能与心血管危险因素的性别差异、糖尿病前期心血管风险的慢性升高、以及体脂的性别差异有关［9］。

2.1.2 吸烟 有研究表明，吸烟是支架内再狭窄的最危险因素［10］。针对合并糖尿病的冠心病患者，Akiko等［11］人研究发现，吸烟人群的胰岛素分泌障碍的危险性相对不吸烟人群提高了近2倍。从而增加合并糖尿病的冠心病患者PCI术后再狭窄风险。另外吸烟促进血小板聚集的同时减弱了纤维蛋白溶解的能力，同时影响血管内皮细胞功能，从而加速动脉硬化的进程［3］。而戒烟后患者可逆向通过以上原理使再狭窄率降低。

2.1.3 血压 糖尿病合并冠心病再狭窄的关键是内皮的损伤。当血压过高时，会对动脉壁内膜或粥样硬化斑块表面产生较大切应力从而造成损伤，亦导致内皮损伤，双重危险因素导致冠脉狭窄率也随之升高。世界卫生组织报道，在糖尿病患者中约有20%～40%患者合并高血压，其患病率是健康人群的4～5倍。ADA及IDF指南均要求糖尿病人群的血压应该控制在<130/80 mmHg。UKPDS研究证实，收缩压下降10 mmHg，心血管疾病发生的危险性下降15%。

2.1.4 血糖 葡萄糖的直接毒性作用使内皮细胞复制减少，修复能力下降；血糖的持续升高使患者长期处于高粘滞状态；糖基化终末产物的产生会导致粥样斑块大量形成，还可通过升高血管内皮特异的第Ⅷ因子相关抗原和血管内皮生长因子引起血管内皮损伤，促进血管增生，导致再狭窄。另外，植入支架时会产生代偿性高胰岛素血症及应激性高血糖状态，血糖升高增加血液黏度，促进血栓形成。由于血糖具有波动性，糖化血红蛋白可反映较长时间内血糖总体水平因此是预测冠状动脉支架置入后再狭窄的指标之一［12］。对于糖化血红蛋白<6.5%的糖尿病患者而言，MACE发生率未见显著增加，可见糖尿病对冠状动脉PCI术长期预后的影响与长期血糖达标有关［13］。另外，糖尿病患者糖化血红蛋白越高则斑块负荷、新生内膜面积越大，再狭窄率越高，这点对于非糖尿病患者也适用［14］。

2.1.5 血脂 糖尿病患者的高脂血症主要表现为高TG和低HDL-C。高血脂血症既是IR的因，也是果。IR一方面降低了对脂肪分解的抑制能力，另一方面加快肝脏转录游离脂肪酸合成酶以及微粒体三酰甘油转运蛋白，血中增加的游离脂肪酸增可以在肝脏再酯化，形成甘油三酯进入血液；脂质合成增加也会促进血管内膜平滑肌细胞增殖；而当糖尿病合并冠心病患者发生中重度狭窄时的Lp（a）显著高于单纯糖尿病组，因此Lp（a）可用于评价冠脉严重病变［15］。血脂升高，还可并发高炎症反应和凝血功能异常，导致再狭窄的发生。

2.1.6 尿酸 高尿酸血症是IR的标志之一，也是支架内再狭窄的独立危险因素。糖尿病合并冠心病患者血清尿酸平均水平高于正常人群。高尿酸血症可导致尿酸盐结晶沉积于血管内膜，直接对内膜造成损伤，可影响支架内血管内膜修复，促进血小板的粘附和聚集导致再狭窄［16］。

2.1.7 炎症指标 糖尿病和冠心病均属于慢性、亚临床炎症反应性疾病，二者同时存在时C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、可溶性细胞内黏附分子1（sICAM-1）、PAI-1等炎症因子比例更高［18］。另外，高同型半胱氨酸血症（Hcy）也是2型糖尿病患者合并冠心病患者的独立的危险因素。Hcy可直接损伤内皮，增加粥样斑块的不稳定性，促进血栓形成及再狭窄。虽然炎症反应是PCI术后的必然结果，但当炎症反应持续或反复发生才会导致再狭窄发生率增加［19］。因此，糖尿病合并冠心病患者的长期慢性高炎症环境必导致再狭窄风险升高。

2.1.8 凝血指标 糖尿病合并冠心病患者凝血有以下特点：（1）在内皮损伤状况下，凝血因子如组织因子（TF）水平、凝血因子Ⅴ（FⅤ）和凝血因子Ⅷ（FⅧ）活性显著高于健康对照组和单纯糖尿病组（P<0.001）［20］，而且在支架植入的刺激下更易形成血栓；（2）活化的“糖尿病血小板”释放5-HT和TXA2，不仅能进一步募集血小板，还能起收缩血管的作用，会促进支架内再狭窄的进程；（3）糖尿病患者较健康患者的AT-Ⅲ明显减少，凝血酶时间（TT）明显延长，内皮损伤也会直接导致AT-Ⅲ的生成障碍［21］；（4）D-二聚体是活动性血栓的特异性标志物，糖尿病合并冠心病组组血浆D-二聚体明显高于健康对照组［22］。

2.1.9 肾功能 糖尿病微血管病变以肾损害最为常见。当冠心病患者合并糖尿病肾病，则提示预后不佳。CRS发现“在校正了其他常见的心血管危险因素后，肌酐清除率<40 ml/min仍然是一重要的独立危险因子”［23］。研究表明，糖尿病合并伴冠心病组血浆肌酐水平越高，冠脉病变程度越严重，二者水平呈正相关。另外，随机尿微量白蛋白/尿肌酐（UACR）也是肾损害的评估指标之一。冠心病支架植入术时所用的造影剂也可能对肾脏造成损伤，国外研究显示冠心病的介入治疗后肾功能损害发病率在11%左右，高危患者（包括合并糖尿病）甚至高达30%～40%［24］。造影剂造成的肾损害又反作用于冠脉，增加了植入支架的冠脉再狭率。

2.2 PCI手术相关因素

2.2.1 病变血管长度 有研究表示，冠心病合并糖尿病患者病变长度长，呈弥漫性分布，累及全壁，易形成更加僵硬、钙化严重的大斑块；病变处常伴有血管扭曲、成角等，降低血管的的顺应性，导致术后血管内膜修复受影响［25］。另外，病变长，所需放置的支架个数亦增加，再狭窄风险也增加。

2.2.2 病变血管直径 糖尿病患者血管内径常弥漫性狭窄，整体血管较细小；另外血管侧支循环建立较差，提高了患者支架内再狭窄的风险。亦有研究表明，而糖尿病患者直径2.5 mm以下的血管植入支架后再狭窄率明显增高［26］。

2.2.3 病变部位和病变血管数 糖尿病合并冠心病患者更容易发生左主干及右冠开口病变，远端闭塞率高，分叉病变多见，累及多支（2支以上），这可能与糖尿病患者机体的脂质代谢、凝血系统异常、内皮功能障碍及血管炎症等机制有关［27］。

2.2.4 再狭窄类型 合并糖尿病患者病变多数为弥漫型，既再狭窄的长度>10 mm，但再狭窄大多在支架内。这可能与其病变长度相关。另外，有研究结果提示雷帕霉素洗脱支架（SES）置入术后易发生局灶性再狭窄,而紫杉醇洗脱支架（PES）置入术后更多发生非局灶性再狭窄，但两种药物涂层支架大多数局灶性再狭窄均发生于支架的近段边缘。

2.3 糖尿病PCI再狭窄防治策略

2.3.1 支架植入方式 临床上，需根据位冠心病合并糖尿病的患者病变的特点选择合适的支架植入方式。不能耐受长期双联抗血小板治疗的患者慎用药物支架；癌症晚期可用金属裸支架；多支复杂病变的高龄患者应主要处理影响症状明显的血管，这样可提高手术的成功率，减少X线曝光时间及造影剂剂量，避免肾损伤。合适的支架植入方式可减少糖尿病PCI术中的风险、术后并发症、以及二次血运重建率。

2.3.2 支架类型选择 近年来，药物洗脱支架的广泛应用，使再狭窄的发生率降至8%［28］。药物通过洗脱方式自聚合物涂层有控制地释放至血管壁组织发挥作用。目前主要的药物涂层支架(DES)所载药物为雷帕霉素及其衍生物和紫杉醇［29］，有研究认为第一代DES和第二代DES安全性相似［30］。至于SES和PES效果的优劣一直存在争议，两者皆具有抗血管内膜增生的作用，但作用机制略有不同，雷帕霉素抑制血管平滑肌迁移的作用较紫杉醇强，促进细胞凋亡的作用较紫杉醇弱；雷帕霉素均匀分布在整个血管壁，紫杉醇则主要分布在血管外膜，因此认为SES防再狭窄效果更好［31］。此结果对于糖尿病患者同样适用［32］。

2.3.3 糖尿病治疗用药 有研究指出二甲双胍与格列吡嗪降糖效果基本一致，但对于2型糖尿病合并冠心病患者，二甲双胍组比格列吡嗪组MACE发生风险降低46%，在预防MACE上效果更佳［33］。那格列奈与阿卡波糖均可有效降低糖尿病患者餐后血糖水平及糖化血红蛋白水平，而阿卡波糖具有独立于降糖作用之外的抗炎作用［34］。吡格列酮除降糖外还可发挥降低血浆瘦素［35］、C反应蛋白等机制改善IR，理论上有一定的心血管保护作用，但其增加膀胱癌几率尚无定论。同为胰岛素增敏剂的罗格列酮，有增加MACE风险的可能，近年来欧美等地已不再作为糖尿病常规用药。但近年来有研究表明，冠心病合并糖尿病患者应用罗格列酮治疗对缺血性心血管事件无明显影响，但能增加充血性心血管事件风险［36］。总体而言，目前常用口服药类仅二甲双胍和阿卡波糖有循证学上保护心血管优势，噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂因其副作用备受争议，而促泌剂效果欠佳。胰岛素能一定程度上保护胰岛细胞功能。20世纪90年代著名的DIGAMI-1试验认为：在减少心血管事件风险方面，胰岛素治疗劣于口服药。但20年后的今天，随访结果却截然相反，2型糖尿病合并急性心肌梗死患者早期接受胰岛素强化治疗组比传统常规降糖治疗组远期生存率更高，平均生存时间高2.3年，而其中绝大部分死亡来源于再发的心血管疾病［37］。又有研究表明胰岛素强化治疗可升高非糖尿病AMI患者血清脂联素水平,同时降低IL-6和CRP等炎症因子水平，降低支架再狭窄［38］。因此胰岛素强化治疗除降糖外还通过多效机制发挥心血管保护作用。但目前是否必须强化降糖看法颇具争议。而最新一项研究则认为长期的强化降糖负担大于获益，带来的体重增加、低血糖或胃肠道副作用等风险降低患者生活质量［39］。但无论是否强化降糖，积极控制血糖是大部分研究所支持的，其减少再狭窄的作用也是肯定的，而具体治疗则需要更多的个体化设定。

2.3.4 心血管治疗用药 近期，美国预防、检测、评估和治疗高血压委员会JNC8专家组成员发布了报告《2014成人高血压管理指南》提出，糖尿病患者首选噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或CCB降压。不再建议β受体拮抗剂用于一线治疗。另外，既往其它指南建议将ACEI或ARB作为糖尿病患者的首选降压药物，而此次JNC8专家组深入分析后，并不认为糖尿病患者首选RAS阻断剂治疗的临床疗效明显优于另外2类药物。

2.3.5 血脂方面用药 中华医学会糖尿病学分会最新颁布的《2013年中国2型糖尿病防治指南》推荐更积极的他汀治疗，对于冠心病合并糖尿病患者，LDL-C目标值为<1.8 mmol/L。2013美国ACC/AHA的《降低成人ASCVD胆固醇治疗指南》指出，40～75岁的糖尿病人群，无论有无心脑血管病史，指南推荐使用中等～高强度他汀治疗，即达到LDL-C降低30%～50%（中强度）和LDL-C降幅≥50%（高强度）的日剂量。有研究表明，他汀类药物除降脂外还有抗炎及改善ACS预后的作用，且在调脂前已经发挥抑制炎症效应的作用；强化他汀组作用显著强于常规降脂组［40］。在糖尿病合并冠心病人群中，目前不认为在他汀类的基础上联合使用其它降低TG或升高HDL-C的调脂药可降低MACE风险。

2.3.6 抗血小板治疗 目前国际上多推荐使用阿司匹林为糖尿病合并冠心病的一级和二级预防，而氯吡格雷多用于二级预防，与阿司匹林联合用于一级预防会增加出血概率。CAPRIE实验先指出对于糖尿病合并冠心病患者二级预防，氯吡格雷比阿司匹林受益更大。随后的CURE研究，PCI-CURE研究，CREDO研究等均提示糖尿病合并冠心病PCI术后阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗可以明显降低心血管事件发生率。但并非每位患者都能耐受目前临床主流的双抗治疗，部分患者可能出现抵抗现象。有实验指出，DM组与非DM组的阿司匹林抵抗无显著差异，而DM组的氯吡格雷抵抗患者明显多于非DM组。因此糖尿病合并冠心病患者在使用氯吡格雷前应尽可能地诱导测定血小板聚集率［41］。另一方面美国CREST试验表明，西洛他唑可使PCI术后6个月支架内再狭窄发生率显著降低，且这种益处可扩展到糖尿病亚组。国内也有研究表明，三联抗血小板治疗（阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑）可有效减少冠心病合并糖尿病患者术后再狭窄的发生并可远期获益，尤其针对病情严重糖尿病患者。西洛他唑不良反应低，联合双抗使用可在不增加出血风险的基础上可改善患者不耐受传统双抗血小板药物的现象［42］。PLATO研究表明，新型抗血小板药物替格瑞洛较氯吡格雷进一步减少心血管事件［43］。

3 结语

糖尿病是冠心病的独立危险因素。冠心病合并糖尿病患者的动脉粥样硬化病变复杂、严重，预后差。PCI术后仍可发生以糖代谢为中心的全身代谢紊乱，如高血糖、高糖化血红蛋白、高血脂（高TG、低HDL-C、高Lp（a））、高尿酸血症、异常凝血指标、慢性炎症反应、肾功不全等，通过影响内皮功能、平滑肌增生等机制导致高再狭窄率。庆幸的是，随着手术方式的改进，新型材料支架和药物的应用等，PCI术后支架再狭窄率已经明显下降。因此在选择血运重建策略时，我们应术前综合评估，术中选择合适手术策略，术后积极控制血糖、强化抗栓、降脂治疗及有效控制血压等，最优化的治疗降低再狭窄率。需要强调的是，胰岛素抵抗的持续发展可继发高血压、高血脂、高凝、高炎症指标等一系列代谢异常，提高了后期的治疗难度，病人预后也更不理想。因此我们不应该仅注重疾病的治疗，更应该提高对控制发病危险因素的重视，“标本兼治”，从而全面改善冠心病合并糖尿病患者PCI后的临床预后。

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