高同型半胱氨酸血症与动脉粥样硬化的关系及其临床意义

祖 权 综述，关立克 审校 (延边大学附属医院心内科，吉林 延吉 133200)

许多研究已经证实，高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病发病的独立危险因子，其致病机制考虑与内皮功能损伤，脂质代谢异常，氧化应激，血管平滑肌异常增生及体内凝血纤溶平衡失调相关，近年来内皮祖细胞的促血管生成作用在改善缺血性心肌病远期预后的研究成为新的热点，有实验证明高同型半胱氨酸能抑制内皮祖细胞的分化与迁移，明确高同型半胱氨酸血症与动脉粥样硬的关系，有助于我们对心脑血管疾病的控制及预防。

1 同型半胱氨酸与高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸(Hcmocy steine，Hcy)是蛋氨酸通过一系列的依赖腺苷蛋氨酸的转甲基反应的中间产物，是一非蛋白构成型含硫氨基酸，与同型半胱氨酸代谢相关的胱硫醚－B－合成酶和5，10－亚甲基四氢叶酸还原酶的基因突变可导致酶活性下降，一些基本的微量营养物质，维生素B6、维生素B12及叶酸的摄入不足均可影响血浆同型半胱氨酸水平。高同型半胱氨酸血症为同型半胱氨酸代谢异常的产物，因获得性或遗传因素使血浆中同型半胱氨酸浓度持续高于15 μmol/L，称为高同型半管氨酸血症。同型半胱氨酸与血管病变存在剂量依赖关系，为动静脉血栓形成及动脉粥样硬化的独立危险因素，血浆同型半胱氨酸每升高3 μmol/L，卒中发生率增加19%，缺血性心脏病发生率增加11%［1］。

2 同型半胱氨酸与动脉粥样硬化的关系

2.1 Hcy 与血管内皮损伤:冠状动脉粥样硬化早期存在血管内皮细胞损伤，炎症细胞诱导黏附分子表达，促进大量白细胞聚集，其中包括单核细胞，损伤血管内皮和管壁，继而炎性反应扩大，血管平滑肌细胞增殖、迁移。美国贝勒医学院曾研究显示，在硫醚－p－合成酶(cystatltionine 一p 一synthase，CBS)基因敲除的小鼠模型上证实血浆同型半胱氨酸水平升高能抑制eNOS 的活性，导致主动脉内皮功能的障碍。同时还在细胞模型上证实了同型半胱氨酸能显著抑制内皮细胞的增殖［2］。由一氧化氮介导的内皮依赖性血管舒张功能在高同型半胱氨酸血症时明显受损［3］。另有实验证明同型半胱氨酸削弱了细胞内谷胱甘肽过氧化物酶的浓度，使一氧化氮氧化作用增强，增强了细胞损伤效应［4］。Tsai［5］等认为同型半胱氨酸有促进氧化生成的作用，使血管内皮受损，继而脂质堆积及血小板大量聚集形成粥样硬化。早在1974 年就有人通过给狒狒静脉注射Hcy 导致实验动物内皮损伤。de Jong 等［6］通过对Hcy升高的外周动脉阻塞性疾病患者，检测其内皮受损的标记蛋白，其血浆冯维尔布兰德因子(VWF)有明显升高的趋势。进一步在体外证实了Hcy 对血管内皮细胞具有毒性作用。

2.2 Hcy 与氧化应激:半胱氨酸在体内的浓度远高于Hcy 水平，作为同样的含硫氨基酸，，虽然它也能产生活性氧物质，但并不引起内皮细胞损伤［7］，Hcy 通过影响细胞呼吸而产生氧化应激，其在自氧化的过程中能产生大量的活性氧，从而诱发血液中脂蛋白Hcy 的氧化应激反应，可致LDL 的氧化及斑块的其他成分构成，在很大程度上解释了Hcy 诱导的细胞膜脂质的过氧化损伤和抗NO 的血管舒张作用而致内皮功能损害［8－10］。

一氧化氮合酶、氧化产生的同型半胱氨酸硫内脂、一氧化氮通路、干扰细胞L－精氨酸、等多种途径损伤细胞［11］。当内皮受损伤造成一氧化氮生成发生障碍时，因一氧化氮具有抗血浆同型半胱氨酸的作用，即促使了血浆同型半胱氨酸毒性的加强［12－13］。同型半胱氨酸具有明显的超氧化作用，通过脂质过氧化引起内皮细胞损害，同型半胱氨酸的浓度与其诱发低密度脂蛋白体外氧化修饰的程度相关，同型半胱氨酸与低密度脂蛋白共同作用于动脉粥样硬化的形成［14］。

2.3 Hcy 与血管平滑肌的作用:动物实验发现Hcy 增加可使小鼠主动脉平滑肌细胞DNA 合成增加，同时Hcy 能通过对低密度脂蛋白(LDL)的自身氧化，产生氧化的LDL( OXLDL)，OX－LDL 还能促进血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖，使静止期的VSMC 进行分化增殖及合成，引起VSMC 分泌大量的纤维蛋白，同时抑制血管内皮细胞生长，纤维蛋白形成粥样斑块的纤维帽能使血管内膜中层增厚［15］血管壁的增厚影响血管最大扩张能力，从而使血管舒张功能下降［16］。

大量的实验得出结论:同型半胱氨酸存在促血管平滑肌细胞增殖的作用，其增殖程度与同型半胱氨酸的作用时间及浓度呈正相关。血管平滑肌细胞过度增殖并游移到巨噬细胞的脂肪条纹中，转变成泡沫细胞，且促使脂肪条纹进展为纤维脂肪病变，再发展为纤维斑块，成为动脉粥样硬化的形成基础［17－18］。

2.4 HHcy 抑制血管再生:血管再生是受严格调控的病理条件下的血管生成，其意义与血管发育不同。首先，血管内皮细胞上生长因子受体被激活;其次，内皮细胞被活化释放蛋白酶以进一步降解基底膜［19］。内皮细胞迁移然后繁衍形成周围基质及萌芽状机构，芽状机构扩大形成环形，最后形成完整的血管腔。2009 年Andrew 实验组证明铺定蛋白A2 可介导血管外纤维蛋白溶解，HHcy 通过阻断这一过程打破纤维蛋白稳态，并抑制了内皮细胞的迁移。有实验证明Hcy 抑制小鼠主动脉环微血管生成，Hcy 可以减低肝细胞生长因子(HGF)的表达，从而抑制血管再生。其抑制程度与Hcy 浓度存在正相关，研究显示［20］Hcy 抑制了内皮细胞参与的伤口愈合，其主要原理为激活了亲代谢性谷氨酸盐受体5 影响血管内皮，Hcy还可以通过抑制HGF 的合成与分泌从而抑制血管再生。

实验采用内皮祖细胞进行细胞治疗，进一步证明在心肌梗死后，内皮祖细胞在血管再生过程中起着作用，细胞治疗已经成为为挽救心梗后患者心功能，并提高存活率的的方法，实验同时证明在高同型半胱氨酸组中，心肌梗死后2 周及6 周的外周血来源内皮祖细胞比例明显低于对照组，并且HHcy 直接抑制内皮祖细胞的分化与迁移，其抑制程度与浓度相关，以致心肌梗死后的血管再生受到抑制，从而增加了高同型半胱氨酸血症小鼠的心梗死亡率［21］。

3 高同型半胱氨酸血症的药物治疗

近年来大量研究显示叶酸及维生素B 族的摄入可有效降低血浆中同型半胱氨酸的水平，其中单独应用维生素B 对降低Hcy 水平效果不明显，单独应用叶酸可显著降低Hcy 水平，联合应用效果优于单独应用［22］。叶酸通过有效减少同型半胱氨酸介导的超氧阴离子产生，从而减少氧化应激对肾脏的损伤，现徐希平等人研究的依那普利叶酸片作为全球唯一获准治疗同型半胱氨酸血症升高的药物已取得良好临床疗效。

也有研究表明阿托伐他汀［23］可以降低血浆中Hcy 水平，人参皂苷［24］及通心络［25］可以减轻HHcy 对血管内皮的损伤，对HHcy 所致的血管病变起到防治作用。牛磺酸［26］作为Hcy生物效应拮抗剂是Hcy 终末代谢产物之一，牛磺酸可下调血浆蛋氨酸水平，抑制同型半胱氨酸水平升高。有实验提示减肥手术后甜菜碱缺乏可能是导致其高同型半胱氨酸血症的主要原因。Steenge 等实验发现甜菜碱对降低空腹Hcy 升高效果较叶酸差，但作为再甲基化途径中的甲基抗体，在蛋氨酸负荷后其降低血浆Hcy 效果优于叶酸［27］。异黄酮可以抑制Hcy所致的细胞毒性、凋亡、DNA 损伤、内质网应激及神经毒性作用，损伤和神经毒性作用，对Hcy 损伤血管内皮细胞具有显著保护作用［28］。中药健脾化痰方( 党参、苍术、天竺黄、煮半夏、黄芪、皂刺、山楂、胆南星、绞股蓝、荷叶)已被证明可有效降血浆Hcy 浓度［29］，基因突变及遗传代谢酶的缺陷是HHcy 产生的重要机制之一，基因治疗是最根本及有效的治疗［30］。

目前，维生素B12、叶酸、维生素B6、甜菜碱是治疗HHcy常见的治疗措施，中药和基因治疗方法也逐步被大家所认知，利用内源性Hcy 拮抗剂、异黄酮及阿托伐他汀防治Hcy 也已取得初步成效，HHcy 与许多疾病密切相关，从临床意义上讲，降低血浆Hcy 水平可缓解HHcy 导致的组织器官病变损伤，从而为相关疾病的防治提供新策略。

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