探究肝癌治疗靶点与肝靶向抗癌药物的研究进展

于冰

(烟台凯博医药科技有限公司 山东烟台 264006)

从目前临床治疗肝癌药物的现状来看,没有组织性是影响治疗效果的最大因素,还会导致白细胞下降、恶心呕吐、毛发脱落等全身性的不良反应[1]。所以研究高效安全的抗癌药物已经成为肝癌药物研究中的重点。经研究发现,靶向抗癌药物在提高肝癌治疗效果和降低不良反应上具有显著效果,本文将从它的优越性、靶点治疗药物、靶向抗癌药物和新型技术等几个方面进行讨论。

1 靶向抗癌药物概述

和传统的抗肝癌药物相比,该类药物最大的特点就是具有特定的组织分布性,能通过把靶向载药系统,将药物准确运送到肝脏的病变部位,有效控制药物在全身其他部位的分布,减少给药的剂量和次数,提高病灶部位的药物浓度,增强治疗效果,减少其他药物产生全身性的毒副作用[2]。随着科学技术的不断进步,分子生物学和药物设计技术的快速发展为我们研究新的靶点治疗和靶向抗癌药物提供了技术支持。

2 肝癌治疗靶点和相关药物

肝癌治疗靶点的发现为药物治疗肝癌提供了新的思路和方向。我们根据治疗靶点的不同和对应的治疗药物将其分为如下几种类型:

2.1 以抑制血管内皮生长因子为治疗靶点的治疗药物

因为肝癌患者会在VEGF(血管内皮生长因子)的作用下导致在肝癌细胞和周围的间质中出现血管因子的过度表达,所以大部分肝癌患者都会有不同程度的血管异常增生[3]。将血管内皮生长因子的受体作为治疗靶点可以为靶点治疗药物的研究提供借鉴。

2.2 以ERK/MAPK/Raf作为传导通路的多靶点治疗和相关药物

肝癌患者中有存在于真核细胞的ERK/MAPK/Raf传导通路,它们的主要作用就是通过ERK、MAPK、Raf等的异性级联磷酸化性质来将药物的治疗信号传导至细胞核,通过Raf下游底物和MEK的激活来促进ERK的磷酸化,对细胞功能进行调节。但是这种治疗靶点需要合理控制传导通路的激活,过犹不及,不仅达不到治疗疾病的效果,还会促进细胞的繁殖,延长它们的生存周期,最终导致肿瘤的形成和发展[4]。在肝癌细胞中,ERK/MAPK/Raf的活化现象普遍存在,会加快肝细胞肝癌的发生。C-Raf是Raf激活酶中的一种,存在于很多人体组织,其中表达水平最高的就是富含血管的实体肿瘤,对肿瘤的形成和发展具有重要作用[5]。所以ERK/MAPK/Raf传导通路可以作为肝癌治疗的靶点之一,主要药物是索拉菲尼。

2.3 以表皮生长因子的受体作为治疗靶点的抑制剂类药物

有研究显示,EGFR(表皮生长因子受体)在肝癌患者中具有高水平的表达,对于肝癌的形成和发展具有重要影响,所以EGFR也可以作为治疗肝癌的八点之一。这种治疗靶点的药物可以分为小分子化合物和单克隆抗体两种。前者能够进入细胞中对EGFR的胞内区直接发生作用,和ATP结合后发挥抑制络氨酸激酶活性的作用[6]。后者则是可以对EGFR的胞外区的配体结合进行抑制,也可以起到让受体失去活性的作用。

除了上面论述的三种治疗靶点和药物之外,还有DNA甲基化抑制类药物、NF-kB路径靶向药物和环氧化酶-2抑制剂类药物等三种还需要进一步研究和分析。

3 肝靶向抗癌药物研究

根据药物发生作用的载体特征和偶联的方式,可以将肝靶向抗癌药物分为如下三类:

3.1 抗体介导

肝癌患者在接受抗体介导的靶向药物治疗中,药物作用的主要载体是单克隆抗体和特异性抗体,是通过对化疗药物或核素或免疫毒素进行标记、交联来完成特异性导向治疗的。目前临床上的主要抗体介入肝靶向治疗药物为抗人肝癌单克隆抗体、抗人肝癌蛋白抗体和抗甲胎蛋白单克隆抗体等三种。

3.2 受体介导

这种治疗药物的主要靶向目标是具有一定特异性,且存在于干细胞表面的结合受体。这种受体介导根据受体的类型可以分为:(1)半乳糖受体,即无唾沫酸糖蛋白。它是哺乳动物肝实质细胞中才存在的半吞受体,具有专一的识别性[7]。(2)甘露糖受体。有诸多研究成果已经表明,在肝细胞的非实质细胞膜中是存在甘露糖受体的。它能够和含有的糖基的复合物进行结合,而且具有一定的特异性。这些合成生成的基因、酶等和甘露醇受体结合后就能达到肝靶向的目标。

3.3 载体介导

在这类靶向抗癌药物的研究和设计中,需要将具有很强亲和力的载体和肝细胞结合起来,这样和抗癌药物发生偶联才能作为肝靶向治疗药物。从目前治疗肝癌的靶向药物来看,主要的载体为内源性物质胆酸,与顺铂衍生物偶联的肝靶向抗癌药物研究较多。胆酸作为口服的肝靶向药物载体,既可通过淋巴也可通过静脉转运,特异性地被肝脏吸收[8]。

综上所述,根据肝癌治疗靶点的寻找及针对不同靶点特征而设计靶向治疗药物是肝癌分子治疗中具有重要意义。

[1]王丽鸿.分子靶向抗癌药物的研究进展[J].牡丹江医学院学报,2013,02(23):81-83.

[2]张庆普.肝细胞肝癌中COX-2、VEGF-C及CD44v6的表达与淋巴结转移及预后的关系[D].郑州大学,2013.

[3]高建军.肝癌治疗潜在靶点c-Met及肿瘤靶向治疗效果及机制研究[D].山东大学,2012.

[4]高苗苗,徐芳野,木合布力·阿布力孜.肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展[J].新疆医科大学学报,2012,02(11):146-152.

[5]韩涛.Shp2调控肝癌进展的信号网络及临床意义研究[D].第二军医大学,2013.

[6]寇昌华.含肝靶向糖基配体的两亲性壳聚糖的制备、表征和在肝癌治疗中的应用[D].苏州大学,2013.

[7]田丹,黄正明.抗肝癌纳米靶向制剂研究进展[A].中国成人医药教育论坛(2009)[C]: 2009:5.

[8]黄涛,秦建民.免疫靶向纳米药物在肝癌治疗中的应用[J].世界华人消化杂志,2011,35(14):3557-3561.