Wnt-5a信号转导与肿瘤

李宏悦

(国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心 广东广州 510530)

Wnt配体属于一个至少有19种分泌型糖蛋白的家族,它在细胞增殖,分化以及组织形成过程中都起着复杂的作用,它们在胚胎发育和成年有机体组织内环境平衡稳定中有着显著的作用[1]。Wnt信号通路是一条重要的信号途径,它具有高度保守性和同源性[2]。但在此途径中尚有未明确作用的蛋白和未明确的作用机制,Wnt-5a就是其中的一个,对其在信号通路中的作用机制目前还不是太明确

Wnt-5a在人体各种肿瘤中的机理和作用都已近被在研究,目前研究方向主要集中在 Wnt-5a的基因表达水平上,而且主要在转录和翻译的表达水平上。

1.1 乳腺肿瘤

在小鼠正常乳腺中的相关研究表示,敲除Wnt-5a可以提高Wnt-1的表达,造成细胞向非正常生长方向转化,导致肿瘤的发生,而在小鼠乳腺癌细胞中转染过表达Wnt-5a,则可以改善细胞的外观形态以及肿瘤的恶性程度和转移能力。但是其他在人乳腺肿瘤中所作的相关研究却显示Wnt-5a mRNA的检测结果与上述小鼠乳腺癌细胞中的研究结果相反。Lejeune证实,相较正常乳腺细胞,肿瘤细胞中Wnt-5a 在mRNA表达水平上分别呈现出了5倍和20倍的高表达,Jonsson对Wnt-5a和食管导管癌之间的关系做了初步的研究,其研究显示将近80%的复发肿瘤中Wnt-5a的表达相比具有显著的缺失,无复组的生存明显高于Wnt-5a阴性组。多变量综合分析表示,Wnt-5a在乳腺中发挥的是抑制肿瘤的作用,Wnt-5a缺失有潜力作为一个用于预测乳腺癌、乳腺肿瘤复发,新型可靠的的标记物,Wnt-5a缺失增加了乳腺导管癌的复发以及死亡风险。

1.2 胰腺肿瘤

S.Ripka, M.Buchholz等对PANC1, ImimPC1, MiaPaca2和 HT1080等细胞系的研究显示,与未利用siRNA对Wnt-5a进行敲除的细胞系Wnt-5a蛋白表达水平相比,敲除后蛋白表达水平显著下降,并显著降低细胞迁移以及侵染,当Wnt-5a被抑制的时候,其活性也发生明显下降,这都表明Wnt-5a在胰腺肿瘤细胞中起到了促进细胞迁移以及侵入的作用。S.Ripka, M.Buchholz等通过RT-PCR和免疫组织化学方法的研究也显示,在胰腺肿瘤发生以及胰腺癌组织中Wnt-5a的表达量会大量的上调。进一步对上述现象可能存在机制的研究显示,Wnt-5a可能通过促使下游paxillin的部分位点酪氨酸磷酸化提高了细胞迁移和侵染水平,致使胰腺肿瘤发生。

1.3 甲状腺肿瘤

Kremenevskaja关于Wnt-5a的研究指出,相较正常甲状腺组织,甲状腺癌、滤泡状癌、甲状腺乳头状癌和间变性癌细胞系中Wnt-5a均显示上调表达,进一步对该现象的研究显示,Wnt-5a可能是通过控制细胞中钙浓度,增加组织细胞中钙离子的浓度来抑制β-catenin蛋白的磷酸化和癌基因c-myc的表达以抑制肿瘤活动,该过程中并促进β-catenin的降解的GSK-3β,最终他提出如下的假设:在甲状腺癌中,Wnt-5a是通过对抗经典的Wnt通路以达到抑制肿瘤的转移和侵袭的。

1.4 神经系统肿瘤

有研究显示将神经肿瘤细胞植入小鼠,建立不同的神经系统肿瘤细胞系,利用芯片技术进行分析研究,结果显示Wnt-5a均是异常表达的。在具有转移能力的NB细胞系中,Wnt-5a是下调表达的,而且下调表达相较于其他肿瘤细胞系最多, 其他免疫学方法分析也得到了同样的分析结果,但是各个细胞系中β-catenin的mRNA水平表达却没有明显差异。

1.5 其他肿瘤

Saitoh研究了来自不同正常组织、原发肿瘤细胞系以及其他各种不同癌细胞中的Wnt-5a,相比较正常组织,5/18结肠癌、5/8胃癌、1/3子宫癌中的Wnt-5a mRMA水平表达均为显著地上调表达,5个胃癌细胞系中的Wnt-5a mRNA表达明显低于癌旁组织中Wnt-5a的表达。到目前为止,对Wnt-5a在基因转录和翻译的水平上的研究还涉及到了头颈部鳞癌、前列腺癌中Wnt-5a 的升高表达,和子宫内膜癌中的Wnt-5a下调表达等方面。

目前虽然对Wnt-5a与肿瘤之间关系的研究已经取得了一些进展,得到了比较令人振奋的结果,但是我们仍旧有许多方面还不了解,例如为何Wnt-5a在不同的肿瘤组织、肿瘤细胞系中均发挥着不同的作用,影响Wnt-5a表达的信号通路有哪些,与其交叉功能形式功能的信号通路有哪些等等。对于Wnt-5a的研究还有需要方面需要开展,相较于基因转录翻译水平的研究,在Wnt-5a蛋白活性方面的研究更加急需开展,基于Wnt-5a在多种肿瘤当中的异常表达,我们有理由相信Wnt-5a有可能被开发出来作为新的有效的癌症诊断标志物以及治疗靶点。

[1]刘晓红.Wnt-5a与肿瘤的研究进展[J],医学研究生学报,2007,20(7):759-762.

[2]张扬清,宋铭晶,邸冉,等.Wnt及其拮抗剂在肿瘤发生中的作用 [J].中国比较医学杂志,2006,16 (1):58.