Nave T细胞转变为记忆型细胞—T细胞自稳态

严毅飞

(北京交通大学生命科学与生物工程研究院 北京 100044)

在外周免疫器官中,成熟T细胞抗原受体阳性(TCR+)是由胸腺中的新生细胞缓慢释放而产生,大多数的T细胞在动物幼年形成发生,但也会持续至老年。胸腺中T细胞的分化需要经过一系列严格的选择过程[1],由主要组织相容性复合体(MHC)呈递的CD4+CD8+双阳性的T细胞将会被选择,对自身高亲和的将会被清除(阴性选择),对自身低亲和的会收到微弱的TCR信号,使CD4+CD8+双阳性的T细胞存活下来并被MH C一类和二类分子呈递,分别分化成为CD4+CD8-或CD4-CD8+单阳性T细胞(阳性选择)。

成熟的CD4+CD8+在胸腺外环境可存活较长时间,维持在细胞间期长达数周至数月。特别是在新生生命体中,休眠中成熟T细胞的一大典型特点是其具有未分化的表型,低表达CD44、高表达淋巴归巢受体CD62L和CCR7。在免疫反应中,参与应答的Naive T细胞中的一小部分存活下来,形成抗原特异性的记忆T细胞;这些细胞均高表达CD44,他们中这其中高表达CD62L和CCR7的细胞成为中央记忆T细胞,低表达CD62L和CCR7的成为效应记忆T细胞。

当Naive T细胞转移到淋巴细胞减少的宿主(lymphopenic host)时,记忆T细胞大量增殖。在淋巴细胞减少的宿主中,Naive T细胞针对自身抗原-MHC 复合物的自稳态增殖,在多克隆细胞和转基因TCR细胞中均有体现,这一“自我抑制”的反应是由淋巴细胞减少的宿主中高浓度的IL-7引发的。产生于淋巴细胞减少的环境条件下的记忆型T细胞与正常小鼠体内的记忆型T细胞非常类似[2],这就说明了自稳态增殖自然产生的记忆型细胞,基本上是接触自身抗原而引发的[6]。对于记忆T细胞的抗原特异性研究也证明了这一观点。通过使用特殊的四聚体多肽和一类MHC分子探测反应性CD8+T细胞,显示出了与早期研究相反的结果。在未免疫小鼠中,10%-30%的抗原特异性T细胞高表达CD44。因为正常小鼠中大部分高表达CD44的CD8+T细胞都是低表达CD49d,研究人员由此得出:几乎所有自然形成的记忆型T细胞,都是来自细胞自身抗原免疫自稳态增殖的。

1 Naive细胞向记忆型细胞的转变

在许多情况下,TCR增强信号的干扰导致Naive T细胞的减少,而使得记忆型T细胞增多。在某种程度上,由于淋巴细胞的减少,记忆型T细胞的产生会影响自稳态增殖。但是淋巴细胞的减少也会导致免疫能力降低、易被感染,并因此使Naive T细胞应答免疫反应,从而产生抗原特异性的记忆型T细胞。Naive T细胞向缺乏rag重组酶的淋巴细胞减少宿主或者具有免疫缺陷的宿主转移的作用具有指导意义,在这些宿主中,大多数供体细胞被IL-7介导,进行缓慢的自稳态增殖。然后其中的一小部分迅速分裂,并逐渐占据了增殖细胞中的大多数。重要的是,这些快速分裂的细胞在重症综合性免疫缺陷(severe combined immunodeficiency)(一般重症综合性免疫缺陷是T细胞免疫缺陷)中发生概率很低。这说明,许多活化的记忆T细胞是因为细胞应答非己抗原而在淋巴细胞减少的情况下儿产生的。然而,在淋巴细胞减少的宿主中,有些快速分裂的细胞可能是不参与反应的Naive T细胞,被参与抗原反应的T细胞释放的高浓度γ-chain细胞因子所驱动开始分裂。在免疫功能正常的成熟小鼠中,可以发现有抗原特异性的休眠记忆型T细胞的存在。这些记忆型T细胞有可能来自于对自身多肽-MHC复合物的应答反应。在CD4+T细胞和CD8+T细胞中,有近三分之一的记忆型T细胞可快速产生并表达出活性T细胞的标记。这些细胞在转移进MHC缺失的宿主中后,可快速的消失或重新形成休眠细胞,这就说明了这些细胞是在应答MHC-自身肽复合物时增殖的。这些细胞中的一部分能形成休眠的记忆T细胞而存活但是大部分会很快凋亡,这很有可能是因为体内的休眠记忆型T细胞需保持在相对不变的水平。

2 结语

至于为什么在正常小鼠在应答自身配体时,一部分的Naive T细胞会经历稳定的增殖并分化成为记忆型T细胞,这还尚未了较透彻。这有可能是因为增殖是被IL-7、IL-2或IL-15等一个或者几个γ-链细胞因子浓度短暂增加而引起的。此外,除了这些细胞因子,Naive T细胞转变成为记忆型T细胞还涉及到其他机制,例如暂时缺失的T细胞接触性抑制或TCR增强信号的细微变化。另一个可能的原因是在接触了自身抗原之后“TCR自我调节”产生了新的TCR,使Naive T细胞分化,其中阳性T细胞代谢速率很高。尽管有这些各种各样的可能性,但是要完全弄清介导记忆型T细胞的生成机制还需进一步的研究。

[1]王晓丽,调节性T细胞的研究进展.蚌埠医学院学报,2013,?38(1).

[2]Surh, C.D. and J. Sprent, Homeostasis of naive and memory T cells. Immunity, 2008. 29(6): p. 848-62.