新型镇静催眠药的临床应用及其进展

魏 欣 ，杨圣俊，任炳南，安 静，董占军#，张秀英，高丽丽，赵清亚(. 河北省人民医院药学部，河北石家庄 05005;.河北省人民医院医保办，河北 石家庄 05005)

失眠是睡眠障碍的常见症状。在当今社会，人们生活方式加快及竞争加剧，失眠已十分普遍，睡眠亚健康严重影响着人们的生活质量。近年来，随着失眠患者数的增加和自我保健意识的增强，镇静催眠药的需求量也逐年增加。第1 代镇静催眠药为巴比妥类药，主要包括苯巴比妥、异戊巴比妥和司可巴比妥等，其不良反应大，抑制呼吸，过量可致死，治疗安全范围小，易蓄积中毒，有明显潜在的成瘾性。20 世纪60 年代，第1 代巴比妥类药逐渐被新的镇静催眠药所取代，已很少用于镇静和催眠，其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫的持续状态。到目前为止，临床应用广泛的是第2 代镇静催眠药苯二氮䓬类药，主要有地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、咪达唑仑等。与巴比妥类药相比，苯二氮䓬类药选择性结合苯二氮䓬受体，吸收迅速，效果好，不良反应小，在治疗慢性失眠方面常用于低剂量间断或短期治疗。但是，苯二氮䓬类药有宿醉作用、反跳性失眠、记忆损害、耐药性、依赖性等不良反应。20 世纪中后期，非苯二氮䓬类镇静催眠药和褪黑素(melatonin，MT)受体激动剂等新型镇静催眠药问世，并受到社会广泛关注，出现了一批已进入临床试验或被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物，这些药物具有起效快、时间短、作用明显、宿醉作用小、不良反应少、无耐药性及成瘾性较低等特点，正逐渐成为临床医师治疗失眠的主要药物。

1 非苯二氮类镇静催眠药

镇静催眠药发展至20 世纪80 年代，起效迅速、睡眠时间延长、吸收完全、高效、高选择性、不良反应小、无宿醉作用的非苯二氮䓬类药物问世，以唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、茚地普隆为其代表药。

1.1 唑吡坦

唑吡坦是首个新一代非苯二氮䓬类镇静催眠药，具有咪唑并吡啶结构，化学名称为酒石酸唑吡坦。由赛诺菲-安万特公司开发，1988 年2 月在法国首次上市。唑吡坦的作用机制是选择性地作用于苯二氮䓬受体——γ-氨基丁酸(GABA)A 型受体(GABAA受体)，以增加GABA 的传递，当药物和ω 受体结合后，增加GABA 对GABAA结合位点的亲和性，从而导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化而抑制神经元激动。中枢神经系统有ω1受体和ω2受体，其中ω1受体与镇静催眠作用有关，ω2受体与记忆和认知功能有关。由于唑吡坦只选择作用于中枢神经系统ω1受体，因此，长期使用不易导致依赖性和成瘾性。唑吡坦仅有单一的镇静催眠作用，而没有抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用等精神运动性损害，停药后不出现反跳现象［1］。本品使患者入睡快、夜间醒来次数少、总睡眠时间长，能改善睡眠质量，故适用于短暂性/偶发性失眠症或慢性失眠的短期治疗［2］。唑吡坦吸收迅速，消除半衰期为1.5～3.5 h，其代谢产物无药理活性，主要经胆汁从粪便中排泄，极少从尿液中排泄，治疗剂量不产生蓄积和残留。本品长期使用不产生耐药性，撤药后无反跳效应，耐受性良好，无依赖性和成瘾性。

1.2 佐匹克隆

佐匹克隆系环吡咯酮类化合物，由法国罗纳普郎克公司研制，于1987 年12 月在丹麦上市，1990 年进入我国临床。本品与苯二氮䓬类药物结合于相同受体的同一部位的不同区域，故药理作用与苯二氮䓬类药物相似，常规剂量具有镇静催眠作用。佐匹克隆为速效催眠药，在减少第一睡眠周期占总睡眠时间百分比的同时，可增加第二睡眠周期占总睡眠时间的百分比，从而增加总睡眠时间，增加第一和第二睡眠周期中慢波睡眠的时间，其所致的睡眠周期增长可能与日间睡眠脑电波的δ 活性改变有关。本品既能够缩短睡眠潜伏期、增加慢波睡眠、延长睡眠时间、提高睡眠质量以及睡眠深度、减少夜间觉醒和早醒次数，又不会引起精神运动性障碍［3-4］。佐匹克隆具有抗焦虑、抗肌肉松弛和抗惊厥等作用，次日晨时残余作用低，清醒后无宿醉反应，可用于各种原因引起的失眠，尤其适用于入睡困难和睡眠维持困难的患者。本品口服吸收快，半衰期为3.5～5 h，连续多次给药无蓄积作用;具有高效、低毒、成瘾性小的特点，但长期应用也会产生耐药性，突然停药可产生反跳现象。

1.3 艾司佐匹克隆

艾司佐匹克隆为佐匹克隆的S-异构体，由美国Sepracor 公司开发，于2004 年12 月被FDA 批准上市用于失眠症的治疗。艾司佐匹克隆是第一个能长期用于入睡困难、维持睡眠质量的药物，与佐匹克隆相比，其不良反应少，无宿醉现象，不影响白天的注意和记忆。研究结果证实，艾司佐匹克隆有助于改善抑郁症等引起的失眠症状［5］。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果表明，本品可显著而持久地改善慢性失眠患者的睡眠，与安慰剂相比，其疗效并不随时间的推移而降低［6］。艾司佐匹克隆吸收快，起效迅速。连续6 周服用艾司佐匹克隆2 或3 mg，常见的不良反应为味觉改变、头痛和嗜睡，2 个剂量组的发生率分别为17%、13%、8%和35%、12%、8%［5］。妊娠及哺乳期妇女慎用，伴肾功能不全者应用可能抑制CYP3A4［7］。

1.4 扎来普隆

扎来普隆是继佐匹克隆之后，作用时间更短的速效非苯二氮䓬类镇静催眠药，属于吡唑并嘧啶类化合物，由美国惠氏医药公司开发，并于1999 年7 月在丹麦、瑞典首次上市。本品选择性地作用于GABAA受体复合物中的苯二氮䓬受体亚型BZ1/ω1受体，并作用于GABAA受体亚型复合物，产生中枢抑制作用，而达到催眠的效果。其药理作用与唑吡坦相似，具有镇静催眠、抗焦虑作用。但扎来普隆的主要新颖之处，在于其药动学特点，即血药浓度达峰快、半衰期短、消除快。本品虽是中等亲脂性，但吸收充分，达峰时间约为1.1 h，能迅速透过中枢神经系统，消除半衰期约为1 h;同时，本品对GABAA受体复合物的苯并二氮䓬结合位点的亲和性相当低，说明本品起效快、催眠作用强，能快速诱导入睡，而清醒后无宿醉效应和其他不良反应，如日间镇静作用，损害工作能力和凝注力等。现代临床研究结果显示，扎来普隆在维持正常睡眠阶段的同时，对快波睡眠无影响，使正常睡眠周期不受影响，日间“宿醉作用”少，成瘾性、停药后戒断反应和反跳性失眠均较少。本品适用于入睡困难但需早醒的全日制工作患者;而对经常夜间觉醒或慢性入睡障碍、通眠障碍，及催眠药依赖性患者的疗效一般［8］。

1.5 茚地普隆

茚地普隆于2005 年10 月在美国首次上市，口服30 mg 后入睡更快，稳态睡眠时间更长，连续应用12 个月后药效仍明显。本品有缓释片剂及速效胶囊剂，分别用于维持睡眠及促进睡眠。视觉模拟表结果显示，该药无日间镇静的作用［5］。

2 MT 受体激动剂

MT 由5-羟色胺转化而来，是松果体合成分泌的一种吲哚类神经内分泌激素，具有广泛的生理功能，除具有抗氧化、免疫调节功能外，对维持睡眠和调节糖、脂代谢等也发挥着重要作用［9］。MT 具有明显的周期性变化，其合成与分泌具有昼低夜高的特点，与光亮周期、睡眠生物节律性一致［10］。它能矫正人体生物钟，调节、维持昼夜节律，治疗睡眠节律障碍，从而达到调整生物节律、诱导睡眠，改善睡眠的目的，所以被称为生理性催眠剂［11］。MT 主要用于治疗生理节律紊乱引起的睡眠节律障碍，包括睡眠时相延迟综合征、时差反应、倒班工作所致失眠等。

研究发现，MT 分泌减少可能与睡眠障碍有关。老年人MT 分泌量仅有高峰期的1/10，随着年龄增大，MT 水平逐渐降低，可能是老年人睡眠障碍的原因之一，因此，MT 也可应用于老年患者以改善其睡眠质量［12］。此外，昼夜节律失调睡眠障碍如时差、轮班工作等也与MT 分泌异常有关，Sadeghniiat-Haghighi 等［13］进行了双盲、安慰剂对照研究，发现服用MT 能明显缩短患者入睡潜伏期，对难以入睡的昼夜节律失调性睡眠障碍有效，对总睡眠时间无明显影响。

2.1 雷美替胺

雷美替胺由日本武田公司研制开发，于2005 年7 月首次在美国上市，是首个不作为特殊管制的镇静催眠药物。其主要机制为高选择性的MT1、MT2 受体激动剂，其对MT1、MT2 的亲和力是MT 的1 000 倍，起效快，半衰期短，GABA 受体无亲和力，因其不与GABA 受体复合物等神经递质受体结合，在一定范围内也不干扰多数酶的活性，故长期用药没有依赖性、成瘾性，不产生戒断症状［14］。尤其适用于长期用药的失眠症患者，对慢性失眠和短期失眠疗效显著。研究结果显示，雷美替胺可明显减少成人慢性原发性失眠患者入睡潜伏期并增加总睡眠时间，且无次日残留效应。国外研究认为，雷美替胺能有效减少慢性失眠患者的入睡时间并增加总睡眠时间［15-17］。在不影响睡眠结构的情况下，本品可延长睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，对成人急慢性失眠及老年患者失眠均有较好疗效［18］。此外，雷美替胺能明显缩短阻塞性睡眠呼吸暂停并伴有失眠的老年患者的客观睡眠潜伏期［19］。

2.2 阿戈美拉汀

阿戈美拉汀是由Servier 医药公司开的新型MT 受体激动剂抗抑郁药，于2009 年2 月获欧盟批准上市，既是MT1 和MT2 受体激动剂，又为5-羟色胺受体拮抗剂，因此，具有抗抑郁和催眠双重作用，可缩短睡眠潜伏期，增加睡眠连续性，能显著改善睡眠，尤其是伴发抑郁的睡眠障碍。安慰剂对照试验中，它能有效改善睡眠并具有抗抑郁疗效［20］。在治疗剂量下，并未发现阿戈美拉汀对健康志愿者的性功能有副作用，也未发现次日残留效应以及其他停药症状［21-22］。服用阿戈美拉汀会有效抑制CYP1A2，因此，有肝功能损伤的患者禁止服用［23］。失眠是抑郁症中最普遍的症状，而阿戈美拉汀可同时解决抑郁和睡眠问题，并且具有良好的耐受性和安全性，有望成为新型催眠药，尤其是抑郁性失眠的首选药物之一［24］。

2.3 他司美琼

他司美琼是新型MT 受体激动剂，作用于MT、MT1 和MT2受体，由施贵宝公司研究。FDA 于2014 年1 月31 日批准Vanda 制药公司许可的他司美琼胶囊上市，用于治疗盲人4 h睡眠觉醒障碍。这是一种昼夜节律性睡眠障碍，是完全失明患者中最常见的一种睡眠障碍形式，可引起夜间睡眠模式混乱及日间过度嗜睡［25］。他司美琼通过减少睡眠潜伏期、提高睡眠效率和促进睡眠维持状态，来改善睡眠紊乱，此外，本品治疗昼夜节律失调性睡眠障碍和急性失眠的效果较好［26］。

2.4 吡罗美拉汀

吡罗美拉汀是最近由以色列Neurim Pharmaceuticals 公司研发的高效非选择性MT 受体激动剂，对MT 受体具有高度亲和力，可增强GABA 能神经传递的特性，从而起到类似MT 的作用［27］。吡罗美拉汀具有促进睡眠及抗抑郁与抗焦虑的功能，可用于治疗原发性、继发性失眠及疼痛［28-29］。啮齿类动物(大鼠)模型实验结果表明，本品具有维持睡眠、调节痛觉、改善肠道蠕动、控制体质量、提高胰岛素的敏感性、治疗焦虑和抑郁症的功效，可治疗包括失眠症、肠易激综合征、纤维肌痛综合征等［30］。田绍文等［31］采用睡眠潜伏期测试对大鼠进行多次测试，结果显示，处理组大鼠的睡眠潜伏期显著减少，而睡眠时间增加，表明吡罗美拉汀可通过减少睡眠潜伏期而增加睡眠时间，最终改善睡眠。

综上所述，伴随着医药科技的不断进步，越来越多的新型镇静催眠药不断被研发并应用于临床。理想的镇静催眠药物应具备不影响睡眠结构、快速诱导睡眠、无次日残留作用、不影响记忆功能、无呼吸抑制作用、长期使用无依赖或戒断症状，因此，选择作用于新靶位、针对性强、作用专一的新型催眠药成为临床研究的新方向。

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