替格瑞洛对非ST 段抬高急性冠状动脉综合征经皮冠状动脉介入治疗围术期高敏C 反应蛋白和短期预后的影响

李文铮 李世英 吴铮 吕媛 朱小玲 柳景华

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为治疗ACS 的主要手段之一［1］。进一步降低围术期炎症反应和心肌保护是研究热点。围术期高敏C 反应蛋白(hs-CRP)的升高是冠心病远期预后不良的预测因素［2］。

替格瑞洛是新一代口服抗血小板药物，作用特点是可逆性结合腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)受体P2Y12，且自身为活性药物，无需经肝代谢。PLATO 研究［3］显示，替格瑞洛的1 年心血管终点事件发生率显著低于氯吡格雷。本研究比较了替格瑞洛和氯吡格雷对非ST 段抬高ACS 患者PCI 围术期hs-CRP 和短期预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2013 年10 月至2014 年3 月因“非ST 段抬高ACS”入院，年龄≤75 岁，诊断符合WHO 标准且经造影证实符合行PCI 患者118 例。排除标准:(1)ST 段抬高心肌梗死;(2)近1 个月曾使用除阿司匹林以外的抗炎药物或免疫抑制剂。根据GRACE 和CRUSADE 评分评估患者缺血和出血风险［4-5］。随机给予替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg/次、每日2 次)或氯吡格雷(负荷剂量300 mg，维持剂量75 mg/次、每日1 次)，将患者分为替格瑞洛组和氯吡格雷组。所有患者入院后均给予阿托伐他汀80 mg/次、每晚1 次，出院后40 mg/次、每晚1 次。其他治疗根据临床情况和合并疾病决定。入院24 ～72 h 内行冠状动脉造影和PCI。

1.2 标本采集与测定

所有患者于术前和术后24 h 采血，术前检测患者hs-CRP 和生化全项等，术后检测患者hs-CRP、花生四烯酸(arachidonic acid，AA)和ADP 诱导的血小板聚集率及心肌肌钙蛋白I(cTnI)等。血小板聚集率使用光度比浊法测定，ADP 浓度为10 μmol/L［6］，以ADP 诱导的血小板聚集率≤55%为达标。比较PCI 术前后hs-CRP 变化。

1.3 随访和相关定义

所有患者出院后随访1 个月。随访观察指标为出院后1 个月的心肌梗死、卒中、心血管死亡及复合终点。围术期心肌梗死定义为cTnI ＞0.5 ng/ml 或比术前基线升高，随访心肌梗死定义为cTnI＞0.05 ng/ml［7］。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 13.0 统计软件进行分析。连续变量采用珋x±s 表示，方差齐采用t 检验，方差不齐采用t'检验进行比较。分类变量以百分比(%)表示，采用卡方检验或Fisher 精确概率检验进行比较。检验水准α =0.05，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

替格瑞洛组60 例，氯吡格雷组58 例，所有患者均完成出院后1 个月的随访。两组患者的年龄、性别、病史等基线资料比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05，表1)。根 据 GRACE 缺 血 评 分 和CRUSADE 出血评分，本研究入选的ACS 患者的特点为较低的缺血和出血风险。

2.2 术后评价

替格瑞洛组ADP 诱导的血小板聚集率为(20.55±9.74)%，达标57 例(95.00%);氯吡格雷组ADP诱导的血小板聚集率为(45.53 ±16.52)%，达标35例(60.34%)，两组比较，差异有统计学意义(P =0.000)，替格瑞洛对血小板功能的抑制作用更强。替格瑞洛组AA 诱导的血小板聚集率为(14.03 ±3.19)%，氯吡格雷组为(15.00 ±3.17)%，两组比较，差异无统计学意义(P=0.100)。

表1 两组患者基线资料的比较

替格瑞洛组hs-CRP 术前为(3.20 ±3.69)mg/L，术后为(3.16 ±3.06)mg/L。氯吡格雷组hs-CRP 术前为(3.58±5.09)mg/L，术后为(3.65 ±3.30)mg/L。术后hs-CRP 较术前升高的患者替格瑞洛组21 例(35.00%)，氯吡格雷组37 例(63.79%)，两组比较，差异有统计学意义(P =0.002)。PCI 围术期心肌梗死替格瑞洛组10 例(16.67%)，氯吡格雷组9 例(15.52%)，两组比较，差异无统计学意义(P =0.865)。

2.3 随访情况

随访1 个月，替格瑞洛组心肌梗死3 例，氯吡格雷组2 例。替格瑞洛组卒中1 例，为出血性卒中，氯吡格雷组无卒中事件，两组均无全因死亡事件。两组心肌梗死、卒中、全因死亡和复合终点事件发生率分别比较，差异均无统计学意义(均P ＞0. 05，表2)。

表2 两组出院后1 个月随访结果比较［例(%)］

3 讨论

本研究比较了ACS 缺血和出血低危患者中替格瑞洛和氯吡格雷对围术期炎症因子和心肌标志物变化的影响。PCI 围术期hs-CRP 升高率替格瑞洛组显著低于氯吡格雷组，围术期心肌梗死发生率两组比较，差异无统计学意义。随访1 个月，两组不良事件发生率比较，差异均无统计学意义。

替格瑞洛是首个口服P2Y12ADP 抑制剂，无需经过肝代谢即可发挥抗血小板效果。已有研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷可进一步降低心血管死亡、卒中和非致死性心肌梗死等事件的发生率［3，8-10］。主要原因是替格瑞洛对血小板的抑制作用更强。本研究也证实替格瑞洛组ADP 诱导的血小板聚集率更低，对血小板抑制作用更强。

PCI 围术期hs-CRP 升高的主要原因与PCI 操作有关。PCI 的器械扩张可导致冠状动脉斑块破裂，破坏内皮的完整性，组织因子释放，激活凝血途径，活化血小板。术后在损伤处的胶原暴露，血小板与血管内皮释放vW 因子，激活炎症反应。活化的血小板可释放大量细胞因子如5-羟色胺，这些细胞因子进一步促进血小板活化和更多的细胞因子释放，进而激活炎性瀑布反应。P2Y12抑制剂除了抗血小板作用外还具有抗炎特性［11］，通过抑制ADP 与血小板P2Y12位点结合，抑制血小板活化，减少炎症反应和hs-CRP 升高。Chen 等［12］比较了非ST 段抬高ACS 患者中氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对hs-CRP 的作用，结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林组的hs-CRP 降幅更大，提示阿司匹林联合氯吡格雷有更强的抗炎作用。本研究显示，替格瑞洛较氯吡格雷可进一步降低hs-CRP，提示不仅替格瑞洛有更强的抗血小板作用，抗炎作用也高于氯吡格雷。替格瑞洛无需经过肝代谢激活，可直接作用于P2Y12受体，快速强效抑制ADP 介导的血小板聚集，进一步抑制炎症因子释放和炎性瀑布反应的放大，降低hs-CRP 释放。另外，替格瑞洛还可通过升高血液中ADP 浓度，产生舒张血管和保护内皮作用，对hs-CRP 升高产生抑制作用。但替格瑞洛进一步降低hs-CRP 的确切机制还需进一步研究。

PCI 围术期心肌梗死主要与术中球囊阻塞血管、无复流、支架内闭塞和心肌供血受阻有关，发生率通常为15% ～20%［13］。替格瑞洛虽可进一步降低围术期hs-CRP，但两组围术期心肌梗死发生率差异无统计学意义。回顾所有围术期心肌梗死患者手术资料发现，这些患者术中介入操作时间较长，术后存在边支血流不佳，或主支血管无复流等情况。因此，本研究中术后cTnI 升高与介入操作有关。

本研究显示，替格瑞洛组ADP 诱导的血小板聚集率更低。ADP 诱导的血小板聚集率大于55%是心血管不良事件的预测因子［14］。按此标准，替格瑞洛组除3 例外均达标，氯吡格雷组有13 例患者未达标。本研究随访观察时间仅为1 个月，两组之间心肌梗死、卒中和全因死亡及复合终点均差异无统计学意义。更长时间的随访结果，有待进一步研究。

综上所述，对于低危ACS 患者，替格瑞洛较氯吡格雷可进一步显著降低PCI 围术期hs-CRP 升高率，提示替格瑞洛对围术期炎症可能具有抑制作用。

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