急诊经皮冠状动脉介入治疗术前强化阿托伐他汀治疗预防对比剂肾病的疗效

郭晓华 李俊萍 张昕 张格日乐

目前，急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗急性ST 段抬高心肌梗死的首选治疗方法。然而，急性心肌梗死患者行PCI 治疗过程中，血流动力学不稳定、对比剂使用剂量不当等原因，易引发对比剂肾病(contrast induced nephropathy，CIN)，其发病率高达19%［1］。CIN 延长患者住院时间，增加医疗费用，还增加患者住院期间心血管病的发病率和死亡率［2-3］。动物实验和临床研究显示，他汀类药物可通过改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化等起到保护肾功能的作用［4-6］，但临床试验对其预防CIN 的作用结论不一。本研究探讨急诊PCI 术前强化阿托伐他汀治疗预防CIN的疗效和机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2011 年1 月至2013 年12 月包头医学院第一附属医院急性ST 段抬高心肌梗死行急诊PCI患者158 例，其中男90 例，女68 例，平均年龄(57.13 ±8.76)岁。排除标准:(1)既往长期服用他汀类药物。(2)2 周内静脉曾使用过对比剂。(3)重度心力衰竭。(4)恶性肿瘤。(5)慢性肝、肾功能异常及存在慢性肾病但肾功能正常者。(6)碘制剂过敏者。(7)凝血功能障碍者。(8)感染性疾病或免疫性疾病患者。

1.2 研究方法

利用随机排列表将研究对象随机分配到术前强化剂量组和常规剂量组，所有入选病例均完成试验，无脱落情况。强化剂量组术前给予阿托伐他汀钙(商品名:立普妥，辉瑞制药有限公司产品)80 mg 口服，术后每日睡前服用40 mg;常规剂量组术前给予阿托伐他汀20 mg 口服，术后每日睡前服用20 mg。所有患者入院后立即嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，并给予水化、抗凝、抗心绞痛、控制血压、血糖等治疗。急查心肌酶、肌钙蛋白、肝肾功能、电解质、血常规、凝血功能、输血前九项等，完善术前准备。所有入选患者均签署知情同意书。所用对比剂均为低渗非离子型对比剂碘海醇(商品名:欧苏，扬子江药业有限公司产品)，渗透浓度约为800 mOsm/kg。记录患者对比剂使用量。

1.3 观察指标

(1)血肌酸酐(Scr)、尿素氮(BUN)、肌酐清除率(Ccr)及其他生化指标的测定:所有患者分别于术前、术后48 ～72 h 内抽血，采用全自动生化分析仪进行测定。男性Ccr(ml/min)=［(140－年龄)×体重×88.4］/(72 × Scr)，女性Ccr(ml/min)=［(140－年龄)×体重×88.4］/(72 ×Scr)×0.85。(2)留尿标本检测尿α1-微球蛋白(α1-MG)、尿微量白蛋白。(3)ELISA 法(严格按照试剂盒说明书操作)检测患者血液中血浆丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、C 反应蛋白(CRP)。(4)CIN 定义为在使用对比剂后的48 ～72 h 内，血肌酸酐水平升高0.5 mg/L(44.2 mmol/L)或比基础值升高25%，并排除其他影响因素［7］。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0 统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差(珋x ±s)表示，组间比较采用两独立样本t 检验，计数资料用率、构成比进行描述，组间比较采用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术前一般资料的比较

两组患者的性别构成比、年龄、高血压病、糖尿病、血脂、空腹血糖、心肌肌钙蛋白T(cTnT)、Scr、BUN、Ccr、左心室舒张末期内径(LVEDd)、左心室射血分数(LVEF)、对比剂用量等方面比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05，表1)。

2.2 两组患者术后观察指标的比较

强化剂量组术后Scr 低于常规剂量组，Ccr 高于常规剂量组，差异均有统计学意义(均P ＜0.05)。强化剂量组术后血浆SOD 较常规剂量组升高(P ＜0.05)，MDA、CRP、α1-MG 低于常规剂量组(均P ＜0.05);尿微量白蛋白较常规剂量组有下降趋势，但差异无统计学意义(P ＞0.05，表2)。

2.3 两组患者术后CIN 发病情况比较

158 例急诊PCI 患者中共10 例(6.3%)发生CIN，其中强化剂量组2 例(2.5%)，常规剂量组8 例(10.3%)，差异有统计学意义(P=0.043)。

3 讨论

CIN 是指静脉或动脉注射对比剂后发生的急性肾功能损害。近年来，随着介入诊疗技术的飞快发展，CIN 已成为医院获得性急性肾功能衰竭的第三位病因［8］。CIN 的发病机制尚未完全明确，但普遍认为CIN 的发生是对比剂引起肾血流动力学改变、对比剂对肾小管的直接毒性、氧化应激、细胞凋亡及渗透压和黏度效应多种病理生理机制共同作用的结果［9］。目前CIN 尚无肯定有效的治疗方法，因此，预防CIN的发生尤为重要，主要措施包括术前术后充分水化、等渗或低渗对比剂的使用、减少对比剂的用量、停用肾毒性药物、药物治疗、血液透析等。其中，水化是唯一被循证医学证实的有效预防措施［10］。

表1 两组患者术前一般资料的比较

表2 两组患者术后观察指标的比较(±s)

表2 两组患者术后观察指标的比较(±s)

注:Scr，血肌酸酐;Ccr，肌酐清除率;BUN，尿素氮;MDA，血浆丙二醛;SOD，超氧化物歧化酶;CRP，C 反应蛋白;α1-MG，尿α1-微球蛋白

项目 常规剂量组(78 例)强化剂量组(80 例) t 值 P值77.25 ±13.36 68.92 ± 8.80 2.631 0.023 Ccr(ml/min) 77.28 ±13.78 89.71 ± 9.85 2.537 0.012 BUN(mmol/L) 4.43 ± 1.34 4.45 ± 1.46 0.346 0.781 MDA(nmol/L) 4.08 ± 0.52 3.88 ± 0.53 2.450 0.015 SOD(U/ml) 117.66 ±27.98 129.52 ±30.63 2.538 0.012 CRP(mg/L) 7.47 ± 1.79 6.76 ± 1.84 2.491 0.014 α1-MG(mg/dl) 1.89 ± 1.13 1.38 ± 0.36 2.764 0.017尿微量白蛋白(mg/dl)Scr(μmol/L)0.65 ± 0.07 0.64 ± 0.08 1.572 0.132

近年来一些研究发现，PCI 术前他汀治疗对预防CIN 的发生可能有一定作用，但结论不一［11-14］。ARMYDA-CIN 研究［11］入选了241 例无服用他汀类药物史的急性冠状动脉综合征患者，入院后48 h 内行PCI 术。随机分为术前2 次的负荷剂量组(PCI术前12 h 口服阿托伐他汀80 mg，PCI 前口服阿托伐他汀40 mg)和安慰剂组，结果显示，与安慰剂组相比，负荷剂量组CIN 的发生率显著降低(5.0%比13.2%)，多因素分析显示，术前短期强化阿托伐他汀治疗与降低CIN 风险相关(OR 0.34，95%CI 0.12～0.97)。Zhou 等［12］荟萃分析1996 年至2010 年发表的5 项随机对照临床研究，共计1099 例患者，评价短期(2 ～7 d)大剂量他汀(80 mg/d)对CIN 的预防作用，结果显示，他汀有助于CIN 的预防。Zhang等［13］荟萃分析纳入了3 项随机对照临床研究，共计1194 例患者，其中591 例患者术前口服大剂量他汀类药物，其余患者接受小剂量他汀类药物(20 mg 辛伐他汀或10 mg 阿托伐他汀)或安慰剂治疗，结果发现，整体效应上PCI 术前短期、大剂量他汀并未显著降低CIN 发生率(RR 0.70，95%CI 0.48 ～1.02)。刘勇等［14］研究发现PCI 术前强化他汀治疗对慢性肾病患者CIN 的发生无预防作用。

本研究显示，急诊PCI 术前强化剂量组术后Scr低于常规剂量组(P ＜0.05)，Ccr 高于常规剂量组(P ＜0.05);强化剂量组CIN 发病率低于常规剂量组(P=0.043)。该结果表明，急诊PCI 术前强化阿托伐他汀治疗能够减少CIN 的发生率，他汀类药物的疗效与剂量相关。

目前，CIN 定义为在使用对比剂后的48 ～72 h内，Scr 水平升高0.5 mg/dl(44.2 mol/L)或比基础值升高25%，并排除其他影响因素［7］。尿液作为肾的直接产物，测定其成分可直接反映肾功能情况。α1-MG 是反映肾小管损伤的敏感指标，在肾功能损害早期即发生异常［15］。氧自由基对肾组织细胞的损伤主要是脂质过氧化反应造成的生物膜损伤，表现为肾小管的重吸收和分泌功能下降。已有研究表明，当肾小管功能受损时，α1-MG 就部分或全部不能被肾小管重吸收，尿液中的α1-MG 排泄量急剧增高［16］。SOD 是机体内源性氧自由基清除剂。MDA是脂质过氧化损伤的终产物。CRP 在炎症急性期可迅速出现，是反映炎症的良好指标。通过检测SOD、MDA、CRP 水平变化，可对脂质过氧化、氧自由基损伤、炎性损伤的发生进行监测。因此联合检测尿α1-MG、SOD、MDA 和CRP 可以评估氧化应激、炎性反应在对比剂引起急性肾损伤中的作用情况。既往研究发现，他汀类药物除了强效的降脂作用，还有其独特的抗炎、抗氧化应激、增加内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)的表达、改善内皮功能等作用，而这些机制参与了CIN 的发生［17-20］。本研究发现强化剂量组术后尿α1-MG 水平显著低于常规剂量组，而血浆SOD 水平显著高于常规剂量组，MDA、CRP 低于常规剂量组，说明炎性反应、脂质过氧化、氧自由基损伤参与了CIN 的发生，阿托伐他汀通过抗炎、抗氧化应激作用减轻肾损伤来保护肾功能，其疗效与他汀剂量相关，大剂量他汀对使用对比剂后的肾损伤保护作用更强。

总之，对于急性ST 段抬高心肌梗死患者，在标准水化治疗的基础上，急诊PCI 术前给予大剂量阿托伐他汀强化治疗可能减少CIN 的发生，其疗效与他汀剂量相关。他汀类药物可能通过抑制体内氧化应激、炎性反应参与降低CIN 发生及发展。但阿托伐他汀的剂量是否80 mg 更好，以及他汀药物疗效与给药时间的相关性，还需进一步的研究。本实验样本量少，且只观察了术后24 h 的化验指标，术后观察时间短，可能低估CIN 的发病率。

［1］ Thomsen HS，European Society of Urogenital Radiology.European Society of Urogenital Radiology guidelines on contrast media application.Curr Opin Urol，2007，17:70-76.

［2］ Marenzi G，Lauri G，Assanelli E，et al. Contrast-induced nephropathy in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infaction. J Am CollCardiol，2004，44:1780-1785.

［3］ Senco T，Molohiro M，Kamihata H，et al. Contrast induced nephropathy in patientsundergoing emergency coronary intervention for acute coronary syndrome. Am J Cardiol，2010，105:624-628.

［4］ Zhang T，Shen LH，Hu LH，et al. Statins for the prevention of contrast-induced nephropathy:a systematic review and metaanalysis. Am J Nephrol，2011，33:344-351.

［5］ Ichiki T，Takeda K，Tokunou T，et al. Down regulation of angiotensin II type 1 receptor by hydrophobic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21:1896-1901.

［6］ Bonetti PO，Lerman LO，Napoli C，et al. Statin effects beyond lipid lowering-are they clinically relevant?Eur Heart J，2003，24:225-248.

［7］ 豆亚静，陈晖，严松彪. 对比剂肾病的研究进展. 中华临床医师杂志:电子版，2012，6:1816-1818.

［8］ Toprak O.Risk markers for contrast-induced nephropathy. Am J Med Sci，2007，334:283-290.

［9］ Rundback JH，Nahl D，Yoo V. Contrasst -induced nephropathy.J Vasc Surg，2011，54:575-579.

［10］ Trivedi HS，Moore H，Nasr S，et al. A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephrotoxicity. Nephron Clin Pract，2003，93:29-34.

［11］ Patti G，Ricottini E，NuscaA，et al. Short-term，high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes percutaneous coronary intervebtion from the ARMYDA-CIN trial. Am J Cardiol，2011，108:1-7.

［12］ Zhou Y，Yun WJ，Zhu N，et al. Short-term，high-dose statins in the prevention of contrast-induced nephropathy:a systematic review and meta-analysis. ClinNephrol，2011，76:475-483.

［13］ Zhang T，Shen LH，Hu LH，et al. Statins for the prevention of contrast-induced nephropathy:a systematic review and metaanalysis. Am J Nephrol，2011，33:344-351.

［14］ 刘勇，谭宁，陈玉怡，等. 不同剂量阿托伐他汀对慢性肾病患者行冠脉介入治疗后对比剂肾病的影响. 中国介入心脏病学杂志，2011，19:218-222.

［15］ Penders J，Delanghe JR. Alpha 1-microglobulin: clinical laboratory aspects and applications. Clin Chim Acta，2004，346:107-118.

［16］ Vyssousoulis GP，TousoulisD，Antoniades C，et al. Alpha-1 microglobulin as a new inflammatory markers in newly diagnosed hypertensive patients. Am J Hypertens，2007，20:1016-1021.

［17］ Patti G，Ricottini E，Nusca A，et al. Short-term，high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention from the ARMYDA-CIN trial.Am J Cardiol，2011，108:1-7.

［18］ Zhang T，Shen L H，Hu L H，et al. Statins for the prevention of contrast-induced nephropathy:a systematic review and metaanalysis. Am J Nephrol，2011，33:344-351.

［19］ Ichiki T，Takeda K，Tokunou T，et al. Downregulation of angiotensin Ⅱ type 1 receptor by hydrophobic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21:1896-1901.

［20］ Bonetti PO，Lerman LO，Napoli C，et al. Statin effects beyond lipid lowering-are they clinically relevant?Eur Heart J，2003，24:225-248.